達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥對急性心肌梗死患者急診介入治療后心力衰竭的療效

盛雪 紀(jì)征 王兆翔 馬辰星

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院（河北唐山 063000）；2唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)一科（河北唐山 063000）；3唐山中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（河北唐山 063000）

近幾年各種治療心衰的新藥物不斷出現(xiàn)，目前諾欣妥（Entresto）已應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的一線治療，早期應(yīng)用能夠改善患者預(yù)后［1-2］。雖然最新針對諾欣妥對急性心肌梗死（AMI）患者的治療效果進(jìn)行一項(xiàng)PARADISE-MI 研究［3］并沒有達(dá)到期望效果，但是仍然有大量研究顯示諾欣妥能夠改善AMI 后心力衰竭（HF）患者的心臟功能［4］。2021年歐洲心臟病協(xié)會推薦急性HFrEF 穩(wěn)定患者中開始使用諾欣妥是安全的［5］。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）也是新型抗心衰藥物［6］。達(dá)格列凈作為SGLT2i 的一種，不僅能夠降低血糖水平，而且還可預(yù)防主要不良心血管事件（MACE）和室性心律失常的發(fā)生［7］。2021年ESC 建議HFrEF 治療在諾欣妥替換ACEI 基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，以降低HF 住院和死亡的風(fēng)險［5］。但對于基線接受PCI 治療的心梗后并發(fā)HF 患者［8］的研究不足，因此本研究探討AMI 后早期使用達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療是否能夠從初始階段干預(yù)AMI 后心室重構(gòu)的過程，改善心衰患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年2月至2022年2月由唐山工人醫(yī)院心內(nèi)科收治的AMI 且在心梗時間窗內(nèi)行PCI 后出現(xiàn)心力衰竭（KillipⅡ～Ⅳ級）患者120 例納入研究。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：KJ2021-K57）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡18～80 歲；（2）既往無心力衰竭；（3）符合最新國內(nèi)心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病后均在心肌梗死介入時間窗內(nèi)行PCI 治療；（4）心力衰竭診斷按照最新的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合KillipⅡ～Ⅳ級，且患者病情穩(wěn)定；（5）知曉本研究的相關(guān)流程及風(fēng)險并簽署知情同意書；（6）能夠做到及時隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性休克不能糾正者；（2）甲亢性心臟病、縮窄性心包炎等能夠影響心臟功能的疾?。唬?）嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾??；（4）有自身免疫性及危及生命疾病者；（5）有諾欣妥治療禁忌證；（6）對本品過敏者；（7）精神障礙者，妊娠、哺乳者；（8）糖尿病患者伴有酮癥酸中毒；（9）泌尿系統(tǒng)感染。

1.2 分組 按就診順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為研究組和對照組各60 例。研究組：男47 例，女13 例；平均年齡（64.59±9.10）歲；Killip 分級：Ⅱ級31 例，Ⅲ級20 例，Ⅳ級9 例；發(fā)病至治療時間3 ～11 h，平均（6.47 ± 2.28）h；25 例患有高血壓，15 例患有糖尿病，4 例患有陳舊性心肌梗死，吸煙40 例；30 例為廣泛前壁心梗，23 例為下壁心梗，7 例為多支病變；其中29 例植入支架。對照組：男45 例，女15 例，平均年齡（62.78±6.53）歲；Killip 分級：Ⅱ級33 例，Ⅲ級18 例，Ⅳ級9 例；發(fā)病時間2 ～11 h，平均（6.22 ± 2.14）h；21 例患有高血壓，15 例患有糖尿病，5 例患有陳舊性心肌梗死，吸煙37 例；34 例為廣泛前壁心梗，20 例為下壁心梗，6 例為多支病變；其中27 例植入支架。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 （1）術(shù)前均予阿司匹林（300 mg）及替格瑞洛（180 mg）負(fù)荷量口服。術(shù)中、術(shù)后給予抗凝治療。術(shù)后并給予標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。急診PCI 由本科室內(nèi)具有豐富心臟病介入治療經(jīng)驗(yàn)的兩位不知情的術(shù)者及助手嚴(yán)格按照指南及經(jīng)驗(yàn)完成。（2）藥物治療。①對照組：在常規(guī)治療［包括抗凝、抗血小板聚集、降脂、降壓（非ACEI/ARB 類）、降糖（糖尿病患者）等］基礎(chǔ)上，加用諾欣妥（Novartis Pharma Schweiz，AG）口服治療，初始劑量為每次50 mg，每天2 次，然后每2 周視情況增加50 mg，最高劑量為每次200 mg，每天2 次。②研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈（AstraZeneca Pharmaceuiicals，LP）治療，初始劑量為5 mg，每日1 次，后根據(jù)情況增加到10 mg，每日1 次。諾欣妥的用藥劑量同對照組。在出院后1、3、6 個月時行門診或者網(wǎng)絡(luò)隨診，同時根據(jù)患者耐受情況適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床指標(biāo) 比較治療前峰值NT-proBNP、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）和治療6 個月后的變化。NT-proBNP 使用Radiometer AQT90 FLEX及其適用試劑，采用時間分辨免疫熒光法檢測。Lp-PLA2 使用Hotgen UPT-3A 及其適用試劑，采用上轉(zhuǎn)發(fā)光法檢測。儀器每日質(zhì)控合格后才做標(biāo)本。

1.4.2 心臟彩超指標(biāo)［9］于治療前及治療6 個月后由專業(yè)醫(yī)師采用GE Healthcare VividTME95 Ultra Edition測定。經(jīng)胸按照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)切面測量：LVEDD、LVESD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI。相關(guān)計(jì)算公式：（1）LVMI（g/m2）=LVM/體表面積；（2）LVRI（g/mL）=LVM/LVEDV。

1.4.3 預(yù)后指標(biāo) 6 min 步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6MWT）、MACE 發(fā)生率（患者心源性死亡、非致死性心梗、心絞痛、心衰），通過網(wǎng)絡(luò)以及查找門診系統(tǒng)方式隨訪患者了解不良反應(yīng)發(fā)生情況（患者低血壓、低血糖、腎功能異常、血管性水腫、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，且方差齊時采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，比較用非參數(shù)檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料使用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后檢驗(yàn)指標(biāo)比較 治療前，兩組峰值NT-proBNP、Lp-PLA2 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個月后，兩組的NT-proBNP、Lp-PLA2 均較治療前降低（P＜0.05）。且研究組NT-proBNP、Lp-PLA2較對照組下降明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后組間及組內(nèi)檢驗(yàn)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of test indexes before and after treatment between two groups

2.2 兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較 治療前，兩組患者心臟超聲指標(biāo)LVESD、LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6 個月后，兩組的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI 均較治療前降低（P＜0.05），LVEF 較治療前增加（P＜0.05）；且研究組LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI較對照組降低明顯（P＜0.05），研究組LVEF 較對照組升高明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

表2 兩組患者心臟超聲指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

注：與組內(nèi)治療前比較，*P ＜0.05

超聲指標(biāo)LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEDV（mL）LVEF（%）LVMI（g/m2）LVRI（g/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=60）40.05±3.25 34.64±3.45*58.50±4.71 52.86±4.39*121.62±8.11 111.00±7.29*44.81±6.01 54.30±6.14*112.22±14.15 96.30±14.24*1.59±0.14 1.37±0.16*對照組（n=60）39.11±3.02 37.39±3.06*57.93±5.29 54.72±4.99*120.60±8.78 114.08±8.02*44.90±5.66 51.08±5.68*109.79±11.23 101.82±11.27*1.58±0.12 1.45±0.13*t 值-1.641 4.619-0.623 2.168-0.663 2.198 0.077-2.981-1.043 2.353-0.763 3.006 P 值0.103＜0.001 0.534 0.032 0.508 0.030 0.939 0.003 0.299 0.020 0.447 0.003

2.3 兩組患者6MWT 水平比較 治療1 個月時，兩組患者6MWT 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3、6 個月時，兩組患者6MWT 水平較治療1 個月時明顯增加（P＜0.05）；治療6 個月時，兩組患者6MWT 水平較治療3 個月時明顯增加（P＜0.05）。治療3、6個月時，研究組明顯高于同時間對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)6MWT 比較Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)6MWT 比較Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

注：與組內(nèi)治療1 個月時比較，*P ＜0.05；與組內(nèi)治療3 個月時比較，#P ＜0.05

組別研究組（n=60）對照組（n=60）F值P值6MWT（m）治療1個月266.66±31.88 260.75±27.69 1.176 0.280治療3個月391.00±32.62*377.97±27.37*5.619 0.019治療6個月524.89±33.82*#498.01±29.79*#22.968＜0.001

2.4 兩組患者發(fā)生MACE 事件比較 治療6 個月，研究組發(fā)生非致死性MI、心絞痛、心衰就診例數(shù)較對照組少，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但研究組發(fā)生MACE 事件總數(shù)較對照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者M(jìn)ACE 事件比較Tab.4 Comparison of mace events between the two groups of patients 例（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療6個月，研究組發(fā)生低血壓、低血糖、泌尿系感染、酮癥酸中毒較對照組多，腎功能異常、血管性水腫與對照組一致，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 討論

目前，ST 段抬高的AMI 30 d 存活現(xiàn)在是95%。然而，25%的AMI 患者將在1年內(nèi)發(fā)展為HF，75%將在5年內(nèi)發(fā)展為HF，且HF 的5年病死率不亞于惡性腫瘤［10］。所以從心衰的初發(fā)環(huán)節(jié)阻斷心衰的發(fā)展就顯得尤為關(guān)鍵［11］。

ESC 目前建議HFrEF 治療在諾欣妥替換ACEI的基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈成為新的治療方案，以降低HF 住院和死亡的風(fēng)險［12］，但是此項(xiàng)推薦的基礎(chǔ)DAPA-HF 研究［13］均為慢性HFrEF 患者［7］。對于AMI 后心衰的患者，因其較慢性心衰患者具有特殊性，心衰發(fā)生更危急，短期死亡率更高［14］，本研究采用達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療AMI 后心力衰竭，基于達(dá)格列凈和諾欣妥被證實(shí)在心血管疾病防治方面存在巨大潛力［15-16］。達(dá)格列凈對于HF 的益處在隨訪早期出現(xiàn)，可能主要由體積和血液動力學(xué)效應(yīng)等非血糖機(jī)制［17］。其心臟保護(hù)作用部分是由于SGLT2i 相關(guān)的近端腎小管負(fù)荷減少和中樞交感神經(jīng)過度活動減低［18］。在給定壓力下鈉和水的排泄更多，從而改善了液體潴留。尿鈉排泄，全身血壓降低，腎內(nèi)腎素-血管緊張素軸改變［19］和動脈僵硬度降低［20］引起的前后負(fù)荷的減少都可能有助于提供心血管保護(hù)。另外達(dá)格列凈的腎功能保護(hù)和體積超負(fù)荷的減輕也可能有助于HF 風(fēng)險的降低［21］。其抑制心臟代謝及血液濃縮引起的氧氣輸送增加都有助于心臟保護(hù)［22］。諾欣妥則能夠通過多種途徑減輕炎癥、改善氧化應(yīng)激、同時阻斷血管緊張素受體功能和抑制腦啡肽酶等來改善患者的心臟功能［23］。本研究發(fā)現(xiàn)在達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療6 個月后，能夠有效降低NT-proBNP、LVESD、LVEDD、LVEDV，提高LVEF、6MWT 水平，較諾欣妥單用能夠改善患者的心臟功能。研究還發(fā)現(xiàn)了兩藥聯(lián)合能夠改善LVMI、LVRI 心室重構(gòu)指標(biāo)，可能由于達(dá)格列凈能夠抑制成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及遷移過程［24］。

Lp-PLA2水解甘油磷脂產(chǎn)生的溶血磷脂酰膽堿（LysoPC）具有強(qiáng)烈的促炎作用［25］。Lp-PLA2是急性心血管事件和死亡風(fēng)險的生物標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療組較單藥諾欣妥治療組能夠降低Lp-PLA2 水平，可能與達(dá)格列凈和諾欣妥均能夠改善心臟炎癥反應(yīng)相關(guān)，但是引起這一結(jié)果的具體機(jī)制還需進(jìn)一步探究。研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠降低MACE 發(fā)生率，并且兩組發(fā)生不良反應(yīng)相當(dāng)，綜上，聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于諾欣妥單藥。

本研究尚存在不足：樣本量較小，可能結(jié)果存在一定的干擾，雖然盡力控制相關(guān)可能影響結(jié)果的因素，但可能仍然存在一定的不足。下一步應(yīng)該增加樣本量及探究因素來評價達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥對AMI 患者的作用。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療能夠在諾欣妥治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善AMI 急診PCI 后HF患者的心功能，改善患者生存率及長期生存質(zhì)量，降低MACE 發(fā)生率，并且具有很好的安全性。