原發(fā)性和繼發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤臨床特征及預(yù)后分析

焦賀男　　閆東明

[摘要] 目的 探討原發(fā)性和繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的診斷方式、臨床特點、治療方法及其預(yù)后。方法 回顧性分析2003年1月～2020年1月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的26例顱內(nèi)黑色素瘤患者資料，描述腫瘤臨床特征及影像特點，隨訪患者的治療效果及預(yù)后情況。 結(jié)果 原發(fā)性黑色素瘤（PIMM）和繼發(fā)性黑色素瘤（MIMM）臨床表現(xiàn)以顱內(nèi)壓增高和腫瘤占位效應(yīng)多見，兩者多好發(fā)于額葉，T1WI高信號，T2WI低信號18例;T1WI等信號、T2WI高信號6例;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。出血性腫瘤在預(yù)后單因素分析中，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PIMM術(shù)后平均生存時間為（18.69±1.99）個月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手術(shù)后平均生存時間為（20.14±2.20）個月（95%CI：14.369～21.631），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.991>0.05）。 結(jié)論 顱內(nèi)黑色素瘤影像學(xué)表現(xiàn)以T1WI高信號，T2WI低信號多見，病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。PIMM和MIMM患者術(shù)后生存期無明顯差別，預(yù)后均較差，兩者首選手術(shù)治療且術(shù)后配合放、化學(xué)治療。

[關(guān)鍵詞] 顱內(nèi)黑色素瘤;轉(zhuǎn)移;治療;預(yù)后

[中圖分類號] R739.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）17-0019-05

Analysis on the clinical features and prognosis of primary and secondary intracranial malignant melanoma

JIAO He′nan? ? YAN? Dongming

Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052，China

[Abstract] Objective To investigate the diagnosis method， clinical features， treatment and prognosis of primary and secondary intracranial melanoma. Methods The data of 26 patients with intracranial melanoma treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2003 to January 2020 were retrospectively analyzed. The clinical and imaging features of the tumor were described， and the treatment effect and prognosis were followed up. Results The clinical manifestations of primary intracranial malignant melanoma （PIMM） and metastatic intracranial malignant melanoma （MIMM） were mainly increased intracranial pressure and space-occupying effects of tumor.They mostly occurred in the frontal lobe.High signal on T1-weighted imaging （T1WI） and low signal on T2-weighted imaging （T2WI） were observed in 18 cases;equal signal on T1WI and high signal on T2WI in 6 cases; mixed signal in 2 cases. The enhanced scan showed uneven enhancement.There was a statistical significance in the hemorrhagic tumors according to the univariate analysis of prognostic factors（P<0.05）.The mean survival time after PIMM was （18.69±1.99） months （95% CI：12.611-25.389）， and that after MIMM was （20.14±2.20） months （95%CI： 14.369-21.631），without statistically significant difference（P=0.991>0.05）. Conclusion The imaging manifestations of intracranial melanoma are mainly high signal on T1WI and low signal on T2WI. The pathological diagnosis is the gold standard. There is no significant difference in postoperative survival time between PIMM and MIMM patients， and the prognosis is poor. For the two types， surgical treatment is the first choice， and postoperative radiotherapy should be combined with chemotherapy.

[Key words] Intracranial melanoma; Metastasis; Treatment; Prognosis

通常情況下，黑色素細(xì)胞存在于葡萄膜、腦實質(zhì)、軟腦膜、皮膚中。顱內(nèi)的黑色素瘤較為罕見，占所有顱內(nèi)腫瘤的0.07%～0.17%。顱內(nèi)黑色素瘤可分類為高分化黑素細(xì)胞瘤、中度黑素細(xì)胞瘤、原發(fā)性惡性黑色素瘤[1]。其中原發(fā)性惡性黑色素瘤在病理學(xué)上可分為兩種類型：一種是彌漫性侵犯軟腦膜并擴散到蛛網(wǎng)膜下腔，另一種是結(jié)節(jié)狀腫瘤[2]。惡性黑色素瘤可能起源于黑素細(xì)胞，其中大部分起源于皮膚。大多數(shù)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑色素瘤通常由別處轉(zhuǎn)移而來。原發(fā)性腦黑色素瘤少見，且常發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。由于目前無統(tǒng)一的治療規(guī)范及部分原因使誤診率很高，惡性黑色素瘤的預(yù)后很差。本研究通過分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2003年1月～2021年1月間收治的原發(fā)和繼發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤患者的臨床特點，期望為以后的診斷和治療提供相應(yīng)的臨床經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2003年1月～2021年1月收治的顱內(nèi)黑色素瘤患者26例，男14例，女12例;年齡25～69歲，平均（48.62±11.37）歲;額葉9例，頂葉5例，顳葉4例，小腦4例，枕葉2例，四腦室2例。患者首發(fā)臨床癥狀為頭痛25例，頭暈20例，惡心、嘔吐17例，行走不穩(wěn)18例，視力障礙10例，發(fā)病時意識障礙11例，肢體偏癱14例，癲癇9例，其中3例患者病變位于四腦室并發(fā)腦積水。見表1。

1.2 影像學(xué)檢查

除必要的頭部MRI外還通過詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體、眼科檢查及全身轉(zhuǎn)移性影像檢查，包括胸部和腹部盆腔CT檢查，5例患者行全身正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）檢查。17例患者現(xiàn)為單一顱內(nèi)病變其術(shù)前有過其他部位黑色素瘤手術(shù)史，分別位于右臀部1例、腋窩1例、直腸1例、眼球1例，宮頸1例，肺部6例、皮膚6例，定義為轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)黑色素瘤（metastatic intracranial malignant melanoma，MIMM）。9例患者顱內(nèi)黑色素瘤來源不明，定義為原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤（primary intracranial malignant melanoma，PIMM）。MRI檢查：18例患者呈T1WI高信號，T2WI低信號;T1WI等信號、T2WI高信號6例;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。見圖1。

1.3 手術(shù)方式

根據(jù)瘤體的位置選取合適的手術(shù)入路，其目的為盡可能地切除瘤體，減輕臨床癥狀。功能區(qū)腫瘤，在保證患者術(shù)后生存質(zhì)量的同時盡量全切瘤體;非功能區(qū)腫瘤，給予最大范圍的切除保障患者的預(yù)后?；颊叱鲈呵靶邪皡^(qū)磁共振平掃加增強檢查，確認(rèn)病變切除程度，在術(shù)后磁共振檢查全切為瘤體完全消失，次全切為瘤體切除95%以上，大部分切除為瘤體切除60%～95%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。所采集正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以[M（Q1，Q3）]表示，用Kaplan-Meier法分析兩者生存是否存在差異，用Cox比例風(fēng)險模型分析預(yù)后因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后情況

本研究26例患者均行手術(shù)治療，瘤體全切除患者20例，次全切除患者6例。PIMM和MIMM最常見的發(fā)病部位均在額葉;根據(jù)術(shù)前MRI表現(xiàn)和術(shù)中所見瘤體質(zhì)地不同，將其分為實性、囊性、出血性。PIMM中實性5例（55.56%）、囊性2例（22.22%）、出血性2例（22.22%）;MIMM中實性6例（35.29%）、囊性3例（17.64%）、出血性8例（47.06%）。患者均無因手術(shù)死亡或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，2例患者切口愈合遲緩，2例患者術(shù)后感染，4例患者術(shù)后行CT檢查示術(shù)區(qū)少量血腫，以上患者并發(fā)癥均在住院期間好轉(zhuǎn)。

病理學(xué)檢查結(jié)果：術(shù)后病理學(xué)顯示為原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤9例，其中惡性黑色素細(xì)胞瘤7例，黑色素細(xì)胞瘤2例，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤17例。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，26例黑色素相關(guān)抗原（HMB-45）陽性，20例溶解蛋白（S-100）陽性，14例波形蛋白（VIM）陽性。見封三圖1。

2.2 隨訪結(jié)果

患者術(shù)后隨訪3～36個月，平均隨訪14個月，其中有6例患者在隨訪中死亡，死亡原因均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展惡化。平均生存期16個月。15例患者在隨訪中出現(xiàn)其他部位的轉(zhuǎn)移，11例患者遵醫(yī)囑術(shù)后行伽馬刀治療，4例患者于內(nèi)科行輔助化療。截止目前存活20例患者仍在繼續(xù)隨訪中。

2.3 統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分析

PIMM和MIMM在性別（P=0.694）、年齡（P=0.726）、腫瘤直徑（P=0.686）、腫瘤質(zhì)地（P=0.454）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

Kaplan-Meier法分析得知，PIMM手術(shù)后平均生存時間為（18.69±1.99）個月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手術(shù)后平均生存時間為（20.14±2.20）個月（95%CI：14.369～21.631）;總體比較，Log Rank χ2=0.000，P=0.991>0.05，兩者生存時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

Cox比例風(fēng)險模型分析得知，在手術(shù)治療的PIMM和MIMM組中，對每個因素進行單因素分析。出血性腫瘤患者的預(yù)后較差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025<0.05），[危險比（HR）：0.081;95%CI：0.009～0.733]。見表3、圖3。

3 討論

顱內(nèi)惡性黑色素瘤的臨床特征一般不典型。除身體不同部位的病變引起的局灶性神經(jīng)功能障礙外，患者還可能出現(xiàn)與慢性顱內(nèi)壓升高有關(guān)的癥狀，包括頭痛、惡心、嘔吐、顱內(nèi)壓急劇升高和繼發(fā)于病灶出血的癲癇[4]。繼發(fā)性顱內(nèi)黑素瘤往往由顱外的其他部位轉(zhuǎn)移而來，除典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，由于可能的全身轉(zhuǎn)移，臨床病程差而快及多發(fā)性腦內(nèi)腫瘤。原發(fā)性黑色素瘤起源于頸髓顱底豐富的軟腦膜黑素細(xì)胞，其兩種不同的類型，包括彌漫性腦膜腫瘤，特別是在大腦或脊髓底部周圍，典型的表現(xiàn)為交通性腦積水及分散的黑色素瘤病灶，與彌漫性腦膜受累相關(guān)[5]。本研究原發(fā)性和繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤患者臨床特點無明顯差異，大多為顱內(nèi)壓增高和神經(jīng)功能障礙等特點，其好發(fā)部位均為額葉。

顱內(nèi)黑色素瘤CT影像沒有特異性，但根據(jù)黑色素瘤的類型和是否有瘤內(nèi)出血，MRI成像特征有很大的不同[6]。在典型的黑色素瘤中，黑色素具有順磁性效應(yīng)，這源于黑色素瘤內(nèi)穩(wěn)定的有機自由基的存在。這些自由基中未配對的電子與水質(zhì)子相互作用，導(dǎo)致T1和T2弛豫時間均縮短，T1WI呈高信號，T2WI呈低信號。瘤內(nèi)出血在T1WI和T2WI上信號不均。無色素性黑色素瘤和無出血成分的黑色素瘤在T1WI上呈等/低信號，在T2WI上呈等/高信號[7]。本組18例患者MRI掃描示T1WI高信號，T2WI低信號;6例呈T1WI等信號、T2WI高信號;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。

雖然顱內(nèi)惡性黑色素瘤具有特殊的影像學(xué)特征，但由于發(fā)病率低，診斷困難，誤診較多。原發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤很容易在術(shù)前誤診為腦膜瘤。病理診斷是診斷惡性黑色素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)HE和免疫組織化學(xué)染色技術(shù)可幫助診斷大多數(shù)惡性黑色素瘤，S-100（溶解蛋白）、黑色素瘤相關(guān)抗原、抗黑色素瘤抗體HMB-45和波形蛋白（VIM）對惡性黑色素瘤具有高度特異性，S-100是第一個與惡性黑色素瘤相關(guān)的標(biāo)志物。S-100抗體免疫組化對惡性黑色素瘤高度敏感[8]。HMB-45是一種新發(fā)現(xiàn)的特異性抗黑色素瘤細(xì)胞抗體，能與黑素體前球蛋白結(jié)合，并與黑色素瘤特異性抗原和不完全黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。因此，HMB-45是臨床診斷低色素性或無色素性惡性黑色素瘤的一種有價值、高度敏感和高度特異的工具。VIM是一種間葉性腫瘤標(biāo)記物，當(dāng)與其他標(biāo)記物聯(lián)合使用時，在惡性黑色素瘤的診斷和鑒別診斷中起到補充作用[9]。本組病例HMB-45陽性率為100%，S-100陽性率為92%，VIM陽性率為54%。

對于原發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤或局部腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤（繼發(fā)性）的患者，完全手術(shù)切除應(yīng)該是首選，有助于減輕顱內(nèi)壓并獲得組織病理學(xué)標(biāo)本。手術(shù)切除的考慮取決于腫瘤的位置和大小，病灶的數(shù)量，全身疾病的總體狀態(tài)和患者在診斷時的癥狀[10]。一般情況下，對于顱內(nèi)單個原發(fā)性惡性黑色素瘤病灶，如果病灶直徑為3 cm，有明顯的腫塊效應(yīng)（或瘤周水腫）或腦脊液梗阻，應(yīng)首先行顯微手術(shù)切除，然后行局部放療。如果原發(fā)性顱內(nèi)惡性黑色素瘤相對較?。ㄗ畲笾睆?lt;3 cm）或位于腦內(nèi)較深，切除腫瘤會導(dǎo)致明顯的神經(jīng)后遺癥，但較小的病變很容易行放射治療[11]。如立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和伽馬刀（GK）已成為腦轉(zhuǎn)移瘤切除的替代治療。放療后的局部腫瘤控制率一般超過80%，放射外科導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥很少見。對多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，全腦放療（WBRT）是一種姑息治療選擇。目前，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中缺乏顯著的療效。這些藥物缺乏療效的原因：一是它們不能穿透血屏障，二是膠質(zhì)細(xì)胞對化療藥物導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡的保護作用。有文章報道，當(dāng)腫瘤在腦實質(zhì)內(nèi)生長超過1～2 mm時，血腦屏障在結(jié)構(gòu)和功能上就會組成，從而增加通透性[12]。目前，替莫唑胺、福莫司汀被用于一線化療藥物[13]。最近發(fā)現(xiàn)的惡性黑色素瘤基因組的新突變促進了“靶向治療”。在皮膚黑色素瘤中，BRAF V600E的突變率接近50%～60%。普遍認(rèn)為BRAF抑制劑應(yīng)強烈推薦給具有BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。BRAF抑制劑（dabrafenib+trametinib）治療腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。盡管使用BRAF抑制劑進行治療可提供有希望的結(jié)果，但大多數(shù)晚期黑色素瘤患者對這些治療有抵抗力并會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。腦膜黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者需要新的治療策略，目前貝伐單抗在臨床前期小鼠黑色素瘤模型中取得較好的療效，且在這項臨床前期研究中研究了抗血管生成治療的潛力[15]。

顱內(nèi)黑色素瘤是一種極為罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于其罕見，相應(yīng)的治療方式尚未標(biāo)準(zhǔn)化。從本研究現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析來看PIMM和MIMM的預(yù)后無明顯差異，均非常差。盡管其標(biāo)準(zhǔn)治療指南尚未建立，手術(shù)切除腫瘤仍是一線治療，且多模式治療是必要的，包括靶向治療、基因治療、先進放療和化療等多種治療方法治療顱內(nèi)黑素瘤，以便取得最大的臨床療效。

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（收稿日期：2021-12-07）