中藥揮發(fā)油固化方法及載體系統(tǒng)研究進(jìn)展

白昀川，馬貝娜，宋萍，劉雄，2，高建德，2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.省部共建教育部西北中藏藥協(xié)同創(chuàng)新中心，甘肅 蘭州 730000

中藥揮發(fā)油又稱精油，是一類可隨水蒸氣蒸餾的揮發(fā)性油狀液體總稱，也是芳香中藥所含的代表性有效組分，由于具有芳香、矯味、發(fā)汗、止痛、抗焦慮、鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等藥理活性，在臨床、食品、化妝品等領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛。然而，中藥揮發(fā)油存在沸點(diǎn)低、易揮發(fā)、水溶性差、制劑內(nèi)難保留等缺陷，使其應(yīng)用受到諸多限制。近年來，隨著制劑現(xiàn)代化進(jìn)程的推進(jìn)，許多固化方法及載體系統(tǒng)，如環(huán)糊精包合、脂質(zhì)體、納米乳等在防止中藥揮發(fā)油揮發(fā)方面取得良好效果。茲就近年有關(guān)中藥揮發(fā)油固化方法及載體系統(tǒng)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析評(píng)述，為中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定固化研究提供參考。

1 中藥揮發(fā)油的固化方法及載體系統(tǒng)

中藥揮發(fā)油大多存在于中藥材表皮的腺毛、油細(xì)胞、油室、油管中，少數(shù)以苷的形式或與樹脂共存。我國(guó)古代對(duì)處方含有揮發(fā)油較多的藥材，一般以原粉入藥，劑型以丸劑或散劑為主，且現(xiàn)配現(xiàn)用；若以湯劑入藥，一般要求“后下”。這些防止中藥揮發(fā)油揮發(fā)措施為揮發(fā)油的現(xiàn)代研究開發(fā)提供了重要參考。

液態(tài)藥物固化技術(shù)是指通過加入特定固化載體材料，將液體藥物轉(zhuǎn)變成干燥的固體混合物過程。由于液態(tài)固化后能增加藥物溶解度，減少揮發(fā)，以及減少或消除藥物不良?xì)馕?，降低藥物毒性和不良反?yīng)，便于制劑。因此，液態(tài)藥物固化技術(shù)作為一門正在發(fā)展、潛力極大的新興技術(shù)而備受研究開發(fā)者青睞。

1.1 環(huán)糊精包合

環(huán)糊精因具有“內(nèi)疏水外親水”特性，利用自身較大的空穴結(jié)構(gòu)，能將中藥揮發(fā)油容納在內(nèi)，使液體揮發(fā)油固體化，增加中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定性和溶解度，在藥劑學(xué)中應(yīng)用非常廣泛。目前研究較多的有α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精，其中α-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精在水中溶解性較大，不易得到結(jié)晶、成本高、安全性較低、有潛在毒性，而β-環(huán)糊精在人體胃中不易分解，無蓄積作用，且安全無毒，故β-環(huán)糊精研究和應(yīng)用最為廣泛。呂荷等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性明顯優(yōu)于單純當(dāng)歸揮發(fā)油，具有一定的抗光解性、熱穩(wěn)定性和濕穩(wěn)定性。盧惠敏等采用β-環(huán)糊精飽和水溶液法包合茶樹精油，增強(qiáng)了茶樹精油的穩(wěn)定性，延緩了茶樹精油的揮散。丁銳等采用β-環(huán)糊精包合羅勒精油，所制得的微囊對(duì)光、熱和氧氣均有很好的穩(wěn)定性。一些研究表明，環(huán)糊精衍生物更有利于容納中藥揮發(fā)油，可改善環(huán)糊精的某些性質(zhì)，如親水性環(huán)糊精有更強(qiáng)的增溶能力，可讓親脂性藥物擁有更好的水溶性。Lu等研究β-環(huán)糊精與羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)多酚白藜蘆醇的包合能力，結(jié)果羥丙基-β-環(huán)糊精包合能力明顯強(qiáng)于β-環(huán)糊精。楊玉婷等使用羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)川芎揮發(fā)油進(jìn)行固化，顯著提高了川芎揮發(fā)油的穩(wěn)定性和溶解度。雖然中藥揮發(fā)油經(jīng)環(huán)糊精包合后揮發(fā)油保留可得到改善，但包合所用輔料量較大、相對(duì)載油量較低，制備工序繁瑣，因此仍需要進(jìn)一步優(yōu)化。

1.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體可將中藥揮發(fā)油包裹于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)，形成微型包囊體，使中藥揮發(fā)油固化，提高其穩(wěn)定性。胡一晨等以卵磷脂和膽固醇作為載體材料，將姜黃揮發(fā)油制成脂質(zhì)體，使姜黃揮發(fā)油固化，提高了姜黃揮發(fā)油的穩(wěn)定性。此外，將中藥揮發(fā)油制成脂質(zhì)體后，所得產(chǎn)物還可起到靶向作用。張壯麗等利用聚乙二醇對(duì)魚腥草揮發(fā)油脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，避免了魚腥草揮發(fā)油在到達(dá)靶器官之前就被清除，從而延長(zhǎng)魚腥草揮發(fā)油在血液循環(huán)時(shí)間，增加魚腥草揮發(fā)油在靶器官的濃度。有報(bào)道，使用可可脂和Tween 80作為脂質(zhì)載體包合小茴香揮發(fā)油，可提高小豆蔻精油穩(wěn)定性，且包封能夠保護(hù)小豆蔻精油的抗菌活性。盡管脂質(zhì)體可增強(qiáng)揮發(fā)油穩(wěn)定性、增強(qiáng)藥物的抗菌作用，并使藥物起到靶向作用，但仍存在磷脂易氧化、藥物貯存穩(wěn)定性差等問題。

1.3 納米乳

納米乳是一種熱力學(xué)穩(wěn)定的均相分散體系，可利用乳化劑將揮發(fā)油包裹在水相內(nèi)，形成乳滴，從而提高揮發(fā)油穩(wěn)定性，改善藥物溶解度。因納米乳具有緩釋，制劑粒徑小，藥物分散性好，增加膜通透性，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物的生物利用度，降低藥物對(duì)腸道、皮膚刺激性，載藥量大等優(yōu)點(diǎn)，已受到業(yè)界廣泛關(guān)注。鐘鈺等使用普索與卡必醇作為乳化劑和助乳化劑，制備紫蘇精油納米乳，結(jié)果顯示，紫蘇精油納米乳在離心穩(wěn)定、稀釋穩(wěn)定、長(zhǎng)期穩(wěn)定、溫度穩(wěn)定、藥物穩(wěn)定、藥物滲透性實(shí)驗(yàn)等方面均有良好性能。目前，納米乳載藥技術(shù)作為提高難溶藥物的溶解度和生物利用度、實(shí)現(xiàn)靶向給藥的一種新途徑和方法，正在被廣泛重視，但制作過程中乳化劑用量較大，使其大多停留在實(shí)驗(yàn)室和小規(guī)模使用，如何進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)、減少乳化劑的用量，還需深入研究。

1.4 納米粒

納米粒是一種膠態(tài)粒子，中藥揮發(fā)油可被包裹在納米粒粒子內(nèi)部，或耦合于粒子表面，從而提高其穩(wěn)定性。如青花椒揮發(fā)油水溶性差，生物利用度低，不穩(wěn)定，易被氧化，而氧化后對(duì)皮膚有致敏性，阻礙了青花椒揮發(fā)油的臨床應(yīng)用。王茹嫣等使用硬脂酸聚乙二醇甘油酯作為脂質(zhì)載體，將青花椒揮發(fā)油制成納米粒后有效避免被氧化，降低對(duì)人體的毒性。同時(shí)，納米粒具有肝臟被動(dòng)靶向作用，可通過靜脈注射使其被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，聚集于肝臟，從而減輕藥物對(duì)其他臟器的影響。有報(bào)道，將莪術(shù)油制成載藥納米粒，增強(qiáng)了莪術(shù)揮發(fā)油抗肝癌活性，減少藥物用量，顯著改變藥物在體內(nèi)的分布，達(dá)到肝靶向，且工藝簡(jiǎn)便、可行、重復(fù)性好，所用有機(jī)溶媒能在攪拌過程中輕易除去。另外，劉曉靜利用介孔硅納米技術(shù)制備負(fù)載莪術(shù)油納米粒，不僅解決載藥量較小的問題，且有效防止揮發(fā)油揮發(fā)，所制備的莪術(shù)揮發(fā)油-介孔硅納米粒具有較好的緩釋作用。如何處理納米粒載藥量小、儲(chǔ)存穩(wěn)定性差等問題仍需繼續(xù)探究。

1.5 納米膠囊

納米膠囊化由于能保持生物活性物質(zhì)的活性及穩(wěn)定性，通過擴(kuò)散過程控制生物活性物質(zhì)向納米膠囊周圍釋放，在食品、藥品、護(hù)膚品等領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。龍蒿精油具有助消化、開胃、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、控制血糖、止痛等功效，在醫(yī)藥、護(hù)膚及食品等領(lǐng)域備受重視。但因揮發(fā)性較強(qiáng)、難溶于水而使其在實(shí)際應(yīng)用中受到限制。梁英等以龍蒿精油為芯材，殼聚糖為壁材，采用離子凝膠法制備龍蒿精油納米膠囊，采用差示掃描量熱分析表明，龍蒿精油納米膠囊具有良好熱穩(wěn)定性。另外，百里香精油可作為天然防腐劑用于食品保鮮。研究表明，將百里香精油制成納米膠囊，可提高其穩(wěn)定性，且使其具備更高的抗菌活性和較低的最低抑菌濃度。

1.6 微膠囊

微膠囊化后藥物具有穩(wěn)定性較高、可避免首過效應(yīng)、掩蓋特殊氣味與緩解藥物刺激性、降低毒副作用、提高生物利用度等優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)藥、食品、化妝品、農(nóng)藥等行業(yè)應(yīng)用十分廣泛。許多天然高分子材料，如玉米醇溶蛋白、乳清蛋白、殼聚糖及海藻酸鈉等都被用作微膠囊載體材料。韓光濤使用復(fù)凝聚法，以殼聚糖和阿拉伯膠作為復(fù)合壁材，將廣藿香揮發(fā)油微囊化后，在保持其本身藥效基礎(chǔ)上，增強(qiáng)揮發(fā)油穩(wěn)定性，掩蓋揮發(fā)油本身的強(qiáng)烈氣味，同時(shí)達(dá)到控制揮發(fā)油釋放速率目的。采用微囊化技術(shù)可將穩(wěn)定性差的揮發(fā)油類藥物進(jìn)行微單元分隔和保護(hù)，從而減少光、氧等環(huán)境因素對(duì)揮發(fā)油類藥物穩(wěn)定性造成的不良影響。王盈盈等使用阿拉伯膠及明膠，通過復(fù)凝聚法將菊花揮發(fā)油制備成微囊，不但改善菊花揮發(fā)油不便貯存和運(yùn)輸?shù)娜秉c(diǎn)，還防止菊花揮發(fā)油氧化和揮發(fā)。崔鳳燁等針對(duì)蘄艾揮發(fā)油易揮發(fā)、利用率低等問題，使用聚乙烯醇及液體石蠟，采用界面聚合法將蘄艾揮發(fā)油制成微膠囊，提高了蘄艾揮發(fā)油的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。盡管微囊化技術(shù)在揮發(fā)油類化學(xué)成分固化和穩(wěn)定領(lǐng)域取得豐碩成果，但制備過程大量使用有機(jī)溶劑易造成產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留；某些揮發(fā)油類化學(xué)成分自身特性對(duì)制備工藝有特殊要求，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)等，限制了微囊化技術(shù)在揮發(fā)油穩(wěn)定固化領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，相關(guān)工藝仍需進(jìn)一步完善。

1.7 吸附固化

該技術(shù)是利用一些具有高吸附性能的載體材料將中藥揮發(fā)油吸附固化的一種方法。由于制備工藝簡(jiǎn)單，成本較低，無需進(jìn)行繁瑣加工，還可避免因高溫加工對(duì)揮發(fā)油產(chǎn)生的不利影響，且載藥量較大，因而吸附固化技術(shù)備受關(guān)注，一些載體材料如介孔二氧化硅、多孔淀粉、多孔羥基磷灰石、介孔氧化鋅及氧化鋁等已應(yīng)用其中。馬琍琍等將多孔淀粉與肉桂揮發(fā)油混合制成固體粉末，不僅提高指標(biāo)成分體外溶出度，且產(chǎn)品固化效果好，熱穩(wěn)定性良好。張茜等使用多孔淀粉對(duì)杜香精油進(jìn)行固化，固化后產(chǎn)物緩釋持香效果明顯高于未固化精油。任桂林等使用介孔二氧化硅固化陳皮、青皮揮發(fā)油，制備工藝簡(jiǎn)便，且產(chǎn)物有穩(wěn)定緩慢釋放的作用。嚴(yán)紅梅等利用氧化石墨烯吸附固化丁香油與莪術(shù)油，在不影響有效成分溶出基礎(chǔ)上，提高了揮發(fā)油的熱穩(wěn)定性。劉勝等對(duì)比膠態(tài)二氧化硅與β-環(huán)糊精對(duì)丁香油的固化效果，結(jié)果顯示，使用膠態(tài)二氧化硅可吸附更多丁香油，輔料用量少，操作方法簡(jiǎn)便，但熱穩(wěn)定性不如β-環(huán)糊精包合物。

2 展望

中藥揮發(fā)油水溶性差、易揮發(fā)等為共性問題，適宜載體系統(tǒng)和固化方法已成為研究熱點(diǎn)。隨著新輔料和新技術(shù)發(fā)展，中藥揮發(fā)油固化取得不少進(jìn)展，但現(xiàn)有揮發(fā)油固化技術(shù)仍存在不足，如固化輔料用量大、固化產(chǎn)品載油率低、固化產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留，許多固化方法仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，距離工業(yè)化生產(chǎn)還有較長(zhǎng)距離。揮發(fā)油固化工藝及其載體材料研究任重道遠(yuǎn)，實(shí)現(xiàn)中藥揮發(fā)油高效利用尚需研究者共同努力。