淋巴毒素受體信號(hào)介導(dǎo)組織再生的研究進(jìn)展

胡諍贇，史建偉，周國平

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，江蘇 南京 210029；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院兒科，上海 201600；3南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210024

作為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員之一，淋巴毒素α（lymphotoxin α，LTα），也稱為腫瘤壞死因子β，最初被描述為一種由活化淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性因子，LTα能形成可溶性同源三聚體（lymphotoxin α3，LTα3）。當(dāng)LTα與具有跨膜結(jié)構(gòu)域的淋巴毒素β（lymphotoxin β，LTβ）共定位時(shí)，能形成細(xì)胞表面結(jié)合的異源三聚體（lymphotoxin α1β2，LTα1β2）。LTβ受體（lymphotoxin beta receptor，LTBR）能與LTα1β2 配體特異性結(jié)合，介導(dǎo)淋巴組織形成、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞在脾臟中分化以及生發(fā)中心形成的功能，并誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。LTBR 有第2 個(gè)配體LIGHT（lymphotoxin like，exhibits inducible expression and competes with HSV glycoprotein D for HVEM，a receptor expressed by T lymphocytes）［1］，能激活淋巴細(xì)胞并介導(dǎo)細(xì)胞周期停滯引發(fā)細(xì)胞凋亡效應(yīng)。LIGHT 另外兩個(gè)已被證實(shí)的受體是皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)（herpes virus entry mediator，HVEM）和誘餌受體3（decoy receptor 3，DcR3），上述配體受體結(jié)合具體方式見圖1［2-3］。LTBR 已被證明由基質(zhì)細(xì)胞（上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）和髓系細(xì)胞（單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）等多種細(xì)胞組成性表達(dá)［4］，但不在淋巴細(xì)胞上表達(dá)。而LTα1β2 能由淋巴細(xì)胞表達(dá)，如活化的T 淋巴細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷（natural kill，NK）細(xì)胞和3 型天然淋巴細(xì)胞。LTα1β2/LTBR 及LIGHT/LTBR 特定表達(dá)模式的相互作用充當(dāng)了淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞及髓系細(xì)胞之間的通訊信號(hào)［5］。

圖1 腫瘤壞死因子核心家族信號(hào)通路Figure 1 Tumor necrosis factor core family signaling pathways

1 LTBR 信號(hào)與NF-κB 通路的關(guān)系及表達(dá)趨化因子及黏附分子

聚集在核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路上的信號(hào)已被證明在早期發(fā)育以及淋巴器官結(jié)構(gòu)的維持中都發(fā)揮著重要作用。LTBR信號(hào)參與的非經(jīng)典NF-κB 信號(hào)通路依賴NIK 和IKKα連接誘導(dǎo)NF-κB2/p100前體加工產(chǎn)生成熟的p52亞基，然后通過p52-RelB 復(fù)合物易位到細(xì)胞核發(fā)揮作用，LTBR介導(dǎo)的p52/RelB異二聚體激活導(dǎo)致淋巴趨化因子的產(chǎn)生［6］，如C-C 基序趨化因子19（chemokine C-C motif ligand 19，CCL19）、C-C 基序趨化因子21（chemokine C-C motif ligand 21，CCL21）、C-X-C基序趨化因子12［chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12］、C-X-C 基序趨化因子13［chemokine（C-X-C motif）ligand 13，CXCL13］和B 細(xì)胞激活因子（B-cell activation factor，BAFF）［7］，該通路對(duì)于脾臟結(jié)構(gòu)的發(fā)育和穩(wěn)定、濾泡樹突細(xì)胞成熟、淋巴結(jié)、派爾氏斑發(fā)生以及B 細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。研究表明，膽固醇的消耗增加了LTBR 依賴性的NF-κB 經(jīng)典途徑的發(fā)生［8］，經(jīng)典NF-κB 活性由p50-RelA 異源二聚體組成，需要IKK 復(fù)合體的IKKγ和IKKβ亞基以及IκB的降解［9］，但其他可能的同源和異源二聚體復(fù)合體也可能發(fā)生，具體取決于細(xì)胞類型和激活狀態(tài)。通過p50/RelA 異二聚體的激活，LTBR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)促炎因子的上調(diào)，包括巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP2）、血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、C-X-C基序趨化因子1［chemokine（C-X-C motif）ligand 1，CXCL1］、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和E-選擇素。

2 LTBR信號(hào)與組織再生相關(guān)的生理功能

2.1 淋巴器官新生

研究發(fā)現(xiàn)，LTBR 缺陷的小鼠模型常見的表型為免疫識(shí)別異種抗原的派爾氏結(jié)的缺乏以及脾臟結(jié)構(gòu)紊亂［10］，而派爾氏結(jié)及脾臟功能與淋巴組織微環(huán)境息息相關(guān)，這證明了LTBR 對(duì)淋巴組織的個(gè)體發(fā)育的重要性。不少研究表明，LTα1β2/LTBR信號(hào)通過調(diào)節(jié)高內(nèi)皮微靜脈（high endothelial venule，HEV）基因和淋巴趨化因子的表達(dá)來控制次級(jí)淋巴器官的發(fā)育。LTα3/TNFR1 主要和LTα1β2/LTBR信號(hào)通路協(xié)同誘導(dǎo)構(gòu)建三級(jí)淋巴器官所需的趨化因子、黏附分子和淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控［11］。

2.2 淋巴組織微結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)

針對(duì)淋巴結(jié)增生有多種機(jī)制的討論，其中一種與免疫相關(guān)的機(jī)制研究認(rèn)為，由LIGHT/LTBR 相互作用激活基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)LTBR，釋放趨化因子、上調(diào)黏附分子，從而將組織來源的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）吸引到淋巴結(jié)來行使其免疫功能［7，12］。其他涉及基質(zhì)重塑、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生，以及免疫細(xì)胞募集的研究，同樣豐富了病理刺激下淋巴結(jié)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的理論基礎(chǔ)。

2.3 與胸腺T細(xì)胞的交聯(lián)

LIGHT/LTBR/HVEM 通路增強(qiáng)了同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞的頻率，加快了T細(xì)胞增殖的速率，從而促進(jìn)了T 細(xì)胞向效應(yīng)T 細(xì)胞的分化［13］。而LTBR 調(diào)節(jié)經(jīng)T 細(xì)胞進(jìn)入胸腺中的黏附分子的表達(dá)，胸腺基質(zhì)的LTBR 表達(dá)對(duì)于淋巴祖細(xì)胞進(jìn)入胸腺至關(guān)重要，這種作用也延伸到骨髓移植后的胸腺恢復(fù)上，表明LTBR 可促進(jìn)T 細(xì)胞重建及治療后基本免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)，有作為免疫治療靶點(diǎn)的潛力［14］。

2.4 免疫應(yīng)答

現(xiàn)已明確干擾素（interferon，IFN）在調(diào)節(jié)DC 和NK細(xì)胞的分化中起重要作用，而IFN的抗病毒調(diào)節(jié)作用受LT途徑的影響［15］，提示了在機(jī)體宿主防御的固有性免疫反應(yīng)中LT 占有一席之地。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（lymphatic endothelial cell，LEC），使其更容易進(jìn)行其他白細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移（transendothelial migration，TEM）。炎癥期間Treg 上Toll 樣受體2 的激活會(huì)特異性地增強(qiáng)Treg LTα1β2 的表達(dá)，加強(qiáng)LEC 中的LTBR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞TEM［12］，另外胸腺內(nèi)皮細(xì)胞依賴于LTBR 選擇T 細(xì)胞協(xié)調(diào)胸腺造血祖細(xì)胞歸位［16］。總之，LTBR 通路在宿主防御的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中具有重要意義。

2.5 中樞免疫耐受

有研究報(bào)道LTα1β2/LTBR 信號(hào)在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞的發(fā)育和功能中起關(guān)鍵作用，胸腺成纖維細(xì)胞中LTBR 的缺失會(huì)造成成纖維細(xì)胞特異性抗原的表達(dá)降低，導(dǎo)致胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞建立的自身抗原減少，從而引起中樞免疫耐受性的破壞［17］。已有報(bào)道在胸腺損傷后，LTBR 能促進(jìn)胸腺的T 細(xì)胞再生［16，18］。LTα1β2/LTBR 軸通過調(diào)節(jié)趨化因子和黏附分子以及胸腺門靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)發(fā)育來控制淋巴祖細(xì)胞的歸巢，從而影響著胸腺再生的兩個(gè)重要方面，包括淋巴祖細(xì)胞的胸腺歸位和胸腺上皮細(xì)胞的增殖［5］。

3 LTBR信號(hào)與相關(guān)器官和組織發(fā)育的關(guān)系

研究表明DC 表達(dá)LTα1β2 后刺激了內(nèi)皮細(xì)胞中的LTBR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)T 細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)狀HEV 的發(fā)育和維持。而Wnt 信號(hào)是正常胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)所需要的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［19］。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中LTBR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活通過非經(jīng)典NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)激酶NIK，降低了Wnt/β-catenin活性。阻斷LTBR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)限制了支氣管相關(guān)淋巴組織的形成，減少肺泡上皮細(xì)胞的凋亡并重新啟動(dòng)了內(nèi)源性Wnt/β-catenin，從而驅(qū)動(dòng)肺泡再生［20］。LTBR信號(hào)為肺病新療法的機(jī)制研究提供了思路。

Sorg等［21］明確了在小鼠模型中LTBR與TNFRp55協(xié)同促進(jìn)了有效的肝臟再生，通過生物信息學(xué)比對(duì)發(fā)現(xiàn)Ccnl2、Fbf、Gadd45、Ifrd1、Lars2、Lgals4 是小鼠部分肝切手術(shù)后肝再生的潛在上調(diào)靶基因［22］。在慢性肝損傷小鼠模型中，Ruddell等［23］提出了肝星型細(xì)胞響應(yīng)LTBR刺激產(chǎn)生的趨化因子引起白細(xì)胞和肝祖細(xì)胞的募集，從而促進(jìn)傷口愈合和再生的可能機(jī)制。也有報(bào)道指出LTβ、LTβ受體和IFN-γ參與肝臟卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生，但不參與肝細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生［24］。一種針對(duì)淋巴毒素β受體的激動(dòng)型抗體能夠通過減少肝損傷、增加白介素-6（interleukin-6，IL-6）的產(chǎn)生、肝細(xì)胞DNA 合成來促進(jìn)肝臟再生，從而使部分肝切除后淋巴細(xì)胞缺陷小鼠得到存活［25］。而在一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，研究建立了淋巴細(xì)胞衍生配體LIGHT及LTα和肝細(xì)胞之間的關(guān)鍵相互作用，并揭示了LTBR及其配體在部分肝切除后啟動(dòng)DNA合成［26］，使之成為肝臟再生過程中的新途徑。

Francipane 等［27］指出宿主LTBR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于淋巴部位腎移植物成功血管化和成熟的重要性，這充分說明了二級(jí)淋巴器官介導(dǎo)的LTBR 信號(hào)可被用于支持腎臟發(fā)育。腸上皮來源的IL-23 依賴于LTBR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過CD4-淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphtissue inducer，LTi）分泌IL-22 介導(dǎo)細(xì)胞增殖和存活以及黏液產(chǎn)生，從而促進(jìn)上皮損傷后的傷口愈合［28］。因此作者提出了LTBR 介導(dǎo)的上皮細(xì)胞和LTi細(xì)胞之間的合作調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)以限制黏膜損傷的新穎觀點(diǎn)。在人骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞中，LIGHT/LTBR的相互作用通過激活了WNT/β-catenin通路介導(dǎo)了成骨作用，揭示了LIGHT 的骨再生潛力［29］。另外LIGHT/LTBR 的結(jié)合激活了Akt 通路介導(dǎo)了成肌細(xì)胞的分化，為骨骼肌的再生治療提供了新的理論基礎(chǔ)［30］。

當(dāng)然也有LTBR 信號(hào)抑制組織再生的論證，研究表明在小鼠模型中出現(xiàn)LTBR 信號(hào)越強(qiáng)，越能抑制植入脾臟的再生并減慢脾組織的發(fā)育［31］。已有研究明確LTBR-Ig 處理野生型小鼠后，明顯延遲了脫髓鞘并加速了髓鞘再生，這也反映了LTBR 信號(hào)對(duì)于小鼠神經(jīng)再生的影響［32］。

綜上所述，LTBR 在淋巴器官發(fā)育，肺、肝臟、腎臟、脾臟、腸黏膜、骨骼肌、神經(jīng)元發(fā)育以及胸腺再生方面發(fā)揮著重要作用。LTBR 信號(hào)介導(dǎo)的組織再生機(jī)制在再生醫(yī)學(xué)中具有良好的研究前景。

4 LTBR信號(hào)潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值

4.1 自身免疫性疾病

考慮到淋巴毒素信號(hào)的免疫系統(tǒng)功能，其調(diào)節(jié)失控常可導(dǎo)致自身免疫和炎癥性疾病的發(fā)生，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性胰腺炎、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎、多發(fā)性硬化癥和干燥綜合征等［33-36］。

已有報(bào)道在炎癥性肌病和肌營養(yǎng)不良的患者中的肌纖維高表達(dá)LTβ，這可能反映了LTβ參與了早期肌纖維損傷［37］，進(jìn)一步支持了淋巴毒素在免疫系統(tǒng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn)LTBR 缺陷的中性粒細(xì)胞的糖酵解和活性氧升高，引起葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型病情加重［33］，而LTBR 通路的激活在DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎治療中可能具有潛在的保護(hù)作用。LTβ信號(hào)缺失也被證明可導(dǎo)致淋巴器官受損，從而引起機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)的缺陷［38］。研究報(bào)道乙肝病毒或丙肝病毒誘導(dǎo)的淋巴毒素信號(hào)激活可通過淋巴細(xì)胞間接引起肝炎乃至炎癥性肝細(xì)胞癌的發(fā)生［39］。LTBR信號(hào)還會(huì)導(dǎo)致非肥胖糖尿病小鼠唾液腺中的淋巴組織冗余，通過阻斷LTBR 通路會(huì)改善唾液腺功能［40］。Seleznik 等［35］通過基因芯片檢測明確了LTβ和LTBR 在狼瘡性腎炎患者的腎活檢組織中高表達(dá)，并在BWF1 狼瘡腎炎小鼠模型上驗(yàn)證到同樣結(jié)果，通過LTBR-Ig的4周治療，使狼瘡性腎炎小鼠的腎功能得到明顯改善，同時(shí)LTBR 下游靶基因趨化因子CCL2、CCL20、CXCL10表達(dá)量顯著下降，LTBR通路成為腎炎疾病的可能治療靶點(diǎn)?？傊琇TBR信號(hào)在自身免疫病中更像一把雙刃劍，其作用機(jī)制的合理運(yùn)用對(duì)于相關(guān)疾病的治療十分重要。

4.2 哮喘

LTBR及其配體LIGHT也參與了慢性哮喘支氣管重塑的關(guān)鍵過程。LIGHT 直接通過刺激肺巨噬細(xì)胞上LTBR 介導(dǎo)TGFβ和IL-13 的產(chǎn)生［41］，隨后協(xié)同刺激支氣管上皮細(xì)胞中的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）生成［42］，導(dǎo)致支氣管壁纖維化和平滑肌增生，同時(shí)也增加氣道高反應(yīng)性。有人在支氣管上皮細(xì)胞和原代支氣管上皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)LIGHT通過LTBR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活Erk和NF-κB通路，從而產(chǎn)生IL-8等炎性因子，導(dǎo)致氣道炎癥惡化［43］。因此，LTBR 信號(hào)通路也是哮喘重要的潛在治療靶點(diǎn)。

4.3 調(diào)節(jié)腸道共生微生物群

由天然淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC）產(chǎn)生的LTα1β2能通過控制DC的功能，在腸道黏膜固有層中誘導(dǎo)IgA的產(chǎn)生［43］，而IgA可在黏膜組織中調(diào)節(jié)共生微生物群的組成［44］。因此，ILC 產(chǎn)生的膜結(jié)合淋巴毒素通過參與腸道中的適應(yīng)性免疫反應(yīng)影響了共生微生物群的組成。

4.4 脂質(zhì)代謝

在幼年載脂蛋白E缺乏的小鼠模型中，LTBR可通過增加CCL5 介導(dǎo)的單核細(xì)胞募集，促使巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生炎癥病變加重病情［45］。而在老年載脂蛋白E 缺乏小鼠中，血管平滑肌細(xì)胞LTBR 通過維持動(dòng)脈三級(jí)淋巴器官的結(jié)構(gòu)卻能防止動(dòng)脈粥樣硬化［46］。不同小鼠年齡的模型和LTBR基質(zhì)細(xì)胞來源不同的差異化結(jié)果可能導(dǎo)致了關(guān)于脂質(zhì)代謝的矛盾結(jié)論。

4.5 腫瘤

4.5.1 LTBR信號(hào)與腫瘤侵襲

在癌細(xì)胞中LTα1β2/LIGHT/LTBR 軸調(diào)節(jié)趨化因子及促血管生成因子的分泌，并誘導(dǎo)血管生成，支持癌細(xì)胞增殖和存活，從而形成促癌性炎癥微環(huán)境［2，47］。LTBR 下游信號(hào)可通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB通路，而NF-κB 的異常激活會(huì)使癌細(xì)胞高度增殖，通過刺激血管新生、誘導(dǎo)促侵襲和促轉(zhuǎn)移的炎癥微環(huán)境，發(fā)揮內(nèi)在促腫瘤作用［48］。阻斷LTα1β2-LTBR 信號(hào)軸能將腫瘤反應(yīng)性效應(yīng)T 細(xì)胞從胸腺克隆缺失中釋放，對(duì)抗腫瘤的進(jìn)展。在前列腺癌雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型［49］中的LTBR-Ig治療或LTα的耗竭，促進(jìn)了效應(yīng)T 細(xì)胞的產(chǎn)生、減小了腫瘤體積、并防止了進(jìn)一步轉(zhuǎn)移，反映了LTBR信號(hào)所具備的促癌功能。

4.5.2 LTBR信號(hào)與腫瘤免疫

LTBR 能通過招募TRAF3 與LIGHT 交互達(dá)到LIGHT 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)作用從而達(dá)到抑癌作用［50］。除了穿孔素和Fas介導(dǎo)的細(xì)胞毒性外，LTBR介導(dǎo)的信號(hào)通路代表了活化T淋巴細(xì)胞的另一種細(xì)胞接觸依賴性細(xì)胞毒性機(jī)制。LTBR 在體內(nèi)可以直接介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）定向的腫瘤排斥，使用靶向LTBR的腫瘤特異性CTL 是一種潛在的腫瘤治療方法［51］。研究發(fā)現(xiàn)刺激LTBR 的LIGHT 配體依賴性通路產(chǎn)生的T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原后產(chǎn)生的IFN-γ，作用于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的受體，通過可誘導(dǎo)的蛋白酶體亞基以及主要組織相容性復(fù)合體I 類分子顯著增加抗原遞呈［52］。此外，IFN-γ在塑造免疫反應(yīng)尤其是抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)中起著重要作用，會(huì)觸發(fā)趨化因子，將更多的細(xì)胞毒性效應(yīng)T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)到惡性組織微環(huán)境中，從而限制腫瘤細(xì)胞生長［53］。表達(dá)LTα1β2 的DC細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生LTBR的刺激能引發(fā)HEV新生及三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)相關(guān)的抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)［54］。研究表明，激動(dòng)型LTBR 抗體的治療能夠在同源結(jié)腸腫瘤模型中誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤和促使腫瘤細(xì)胞壞死。其潛在的機(jī)制可能是誘導(dǎo)腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞的LT 與腫瘤細(xì)胞上的LTBR 交聯(lián)，以刺激它們分泌對(duì)巨噬細(xì)胞具有趨化性的趨化因子表達(dá)［55］，作為T細(xì)胞、NK和DC的化學(xué)引誘物，驅(qū)動(dòng)腫瘤破壞。

5 總結(jié)和展望

淋巴毒素受體LTBR相關(guān)信號(hào)通路參與了機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 家族的調(diào)節(jié)是這些信號(hào)通路的主要目標(biāo)，參與調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵靶基因，包括選定的趨化因子和黏附分子來控制次級(jí)淋巴器官的發(fā)育和維持淋巴組織微結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)淋巴祖細(xì)胞的胸腺歸位和胸腺上皮細(xì)胞的再生，從而在相關(guān)器官和組織發(fā)育以及免疫效應(yīng)中發(fā)揮作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LTBR信號(hào)涉及諸多生理病理過程，包括免疫應(yīng)答、組織再生、器官發(fā)育、脂質(zhì)平衡、腸道菌群共生等。在免疫系統(tǒng)中，一旦LTBR 信號(hào)的異常調(diào)節(jié)將會(huì)導(dǎo)致自身免疫和炎癥性疾病的發(fā)生。另外，LTBR 信號(hào)也被報(bào)道參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。盡管LTBR-Ig 融合蛋白和激動(dòng)型LTBR 抗體已在部分自身免疫性疾病和腫瘤的動(dòng)物模型中試用，為免疫性疾病和相關(guān)腫瘤的治療提供多種具有潛力的策略，但仍有許多問題尚待解決：①LTBR 在腫瘤治療中的雙向作用機(jī)制尚未闡明。②相關(guān)研究僅限于動(dòng)物模型，缺乏人體臨床驗(yàn)證。③LTBR 信號(hào)的激活機(jī)制涉及表達(dá)量升高后自身寡聚而引起結(jié)構(gòu)性激活，或是通過相應(yīng)配體結(jié)合后激活發(fā)揮作用。LTBR 與不同配體結(jié)合后在細(xì)胞中發(fā)揮的作用不同，無論膜結(jié)合配體、可溶性配體、或者激動(dòng)性自身抗體都會(huì)導(dǎo)致差異化的細(xì)胞反應(yīng)，這些作用在動(dòng)物研究中已得到證實(shí)，為后續(xù)的臨床實(shí)踐提供了理論基礎(chǔ)。總之，LTBR 信號(hào)為組織再生機(jī)制的研究提供了嶄新的視角，有望成為未來再生醫(yī)學(xué)治療的重要靶點(diǎn)。