肺癌相關(guān)腦梗死的危險因素分析

徐冉，李悅悅，馮凡凡，闞偉豪，董瑞國

研究表明，癌癥患者中腦梗死的發(fā)病率高于普通人群[1]。隨著治療措施和早期檢測技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的生存期得到顯著延長，其腦梗死的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢[2]。早期識別和防治癌癥相關(guān)腦梗死至關(guān)重要，然而，不同類型的癌癥相關(guān)腦梗死的臨床特征和危險因素存在差別。肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[3]，并且在所有癌癥類型中，肺癌相關(guān)腦梗死（lung cancer associated stroke，LCAS）的發(fā)病率最高。既往研究多以探索LCAS的臨床特征為主，針對其危險因素及風(fēng)險評估的研究較少[4]。本研究通過病例對照分析LCAS的獨(dú)立危險因素，構(gòu)建其發(fā)生風(fēng)險的logistic回歸模型，以幫助臨床評估肺癌患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為病例對照研究，連續(xù)收集2016年5月-2021年5月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的LCAS患者為觀察組（LCAS組），按1∶1選取與LCAS組患者性別相同、年齡±3歲、入院時間±7 d的單純肺癌（lung cancer，LC）患者作為對照組。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（文件號：XYFY2020-KL069-01）。

LCAS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②臨床診斷為腦梗死[5]，且腦梗死急性期（發(fā)病3 d內(nèi)）的實(shí)驗室檢查結(jié)果齊全；③經(jīng)病理診斷確診為肺癌；④肺癌活動期間發(fā)生腦梗死，或腦梗死發(fā)病6個月內(nèi)被診斷罹患肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、腦動脈狹窄、心臟瓣膜病變中的1項或1項以上常見卒中危險因素；②肺癌發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或患有原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤；③腦梗死發(fā)生在肺癌確診但臨床治愈后，超過5年無證據(jù)表明肺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；④合并腦出血等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤合并重要臟器功能衰竭或其他部位的惡性腫瘤；⑥臨床資料不全。

單純肺癌組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理診斷確診為肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或患有其他顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤；②合并腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③合并重要臟器功能衰竭；④臨床資料不全。

本研究中LCAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺癌尚未治愈，無常見卒中危險因素，合并急性腦梗死[6]。肺癌尚未治愈的定義為經(jīng)過活體組織病理檢查確診肺癌，而且有證據(jù)表明肺癌處于活動期（即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)或被證實(shí)肺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）[7]。為了整合分析肺癌的病理類型，本研究將肺癌從組織學(xué)上分為腺癌和非腺癌。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集2組患者的臨床資料：①一般資料，包括年齡、性別；②LCAS組患者急性腦梗死發(fā)作3 d內(nèi)首次血液檢查指標(biāo)，包括癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、血清糖基抗原（cancer antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、肺癌抗原（recombinant cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、胃泌素釋放肽前體（pro gastrinreleasing peptide，ProGRP）等腫瘤標(biāo)志物，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、INR、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體等凝血功能指標(biāo)，以及血常規(guī)、空腹血糖、LDL-C、HDL-C、CRP；③肺癌相關(guān)臨床資料，包括病理類型（腺癌和非腺癌），治療方法（放療、化療、手術(shù)治療以及其他治療），其他治療包括接受靶向藥物治療或免疫治療或未接受針對肺癌的治療。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量的正態(tài)性由SPSS軟件中的Shapiro-Wilk檢驗確定，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25～P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量采用頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以發(fā)生腦梗死為因變量，將單因素分析中P＜0.1的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，確定LCAS的獨(dú)立影響因素。繪制森林圖呈現(xiàn)各影響因素與LCAS的關(guān)系，根據(jù)影響因素對應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建回歸方程，采用ROC曲線對模型的效能進(jìn)行評價。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入LCAS組、LC組各142例，男性均為99例（69.7%），女性43例（30.3%），平均年齡分別為68.4±9.0歲和68.6±9.1歲。

2.2 單因素分析結(jié)果 兩組的治療方法差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中LCAS組中更多的患者接受過放療或化療。此外，LCAS組的CEA、CYFRA21-1、SCCA、D-二聚體和白細(xì)胞計數(shù)水平高于LC組，F(xiàn)IB水平低于LC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組的其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 LCAS組和LC組的臨床資料

2.3 Logistic回歸分析LCAS的獨(dú)立影響因素及森林圖的建立 單因素回歸分析顯示，CEA、CYFRA21-1、FIB、FDP、D-二聚體、白細(xì)胞計數(shù)6個因素符合多因素分析入選條件（表2）。多因素回歸分析顯示，CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、白細(xì)胞計數(shù)水平升高是LCAS的獨(dú)立危險因素，而FIB水平升高是LCAS的獨(dú)立保護(hù)因素（圖1）。

表2 LCAS影響因素的單因素回歸分析

圖1 肺癌相關(guān)腦梗死影響因素的森林圖

2.4 預(yù)測模型的建立和效能驗證 根據(jù)回歸方程建立預(yù)測模型，logit（P）=-0.856+0.049×CEA+0.092×CYFRA21-1-0.415×FIB+0.480×D-二聚體+0.176×白細(xì)胞計數(shù)。采用ROC曲線驗證該預(yù)測模型的準(zhǔn)確性，AUC為0.796（95%CI0.726～0.866，P<0.001），該模型評估LCAS發(fā)生風(fēng)險具有良好的效能（圖2）。

圖2 評估肺癌相關(guān)腦梗死發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線

3 討論

我國癌癥和腦血管疾病均有較高的患病率和死亡率[8]，癌癥相關(guān)腦梗死也越來越受到關(guān)注[9-10]。Cutting等[11]報道癌癥合并腦梗死患者即使接受了腦梗死的相關(guān)治療，3個月內(nèi)死亡率仍高達(dá)46.9%，幸存者中也有50%的患者遺留神經(jīng)功能缺損。早期識別癌癥相關(guān)腦梗死的危險因素至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平是LCAS的獨(dú)立危險因素。既往有研究以癌癥相關(guān)腦梗死患者為研究對象，結(jié)果顯示D-二聚體水平與癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[12]。對于癌癥患者，D-二聚體是反映高凝狀態(tài)敏感且特異性的指標(biāo)[13-14]。目前，高凝狀態(tài)被認(rèn)為是癌癥患者發(fā)生

腦梗死的可能機(jī)制之一[4]。Seok等[15]使用TCD監(jiān)測癌癥相關(guān)腦梗死患者雙側(cè)頸內(nèi)動脈，發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)腦梗死患者微小血栓數(shù)量更多，并且與D-二聚體水平呈正相關(guān)，提示癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與高凝狀態(tài)引發(fā)微小血栓形成有關(guān)。本研究的結(jié)果也間接支持D-二聚體反映的高凝狀態(tài)可能是導(dǎo)致肺癌患者罹患腦梗死的機(jī)制之一。

既往研究發(fā)現(xiàn)LCAS患者中腫瘤標(biāo)志物水平升高[16]。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的或機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，具有黏蛋白屬性。動物研究提示腫瘤細(xì)胞分泌的黏蛋白可能觸發(fā)中性粒細(xì)胞和血小板相互激活，引起血液高凝狀態(tài)并促進(jìn)血管內(nèi)微小血栓的形成[17]。Amico等[18]通過尸檢也發(fā)現(xiàn)，癌癥合并腦梗死患者的血管內(nèi)和腦梗死病灶的血栓內(nèi)存在黏蛋白，認(rèn)為黏蛋白與血栓形成密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)LCAS組較LC組的CEA、CYFRA21-1和SCCA水平升高，多因素分析后，CYFRA21-1和SCCA這2項腫瘤標(biāo)志物均可以預(yù)測LCAS的風(fēng)險。

本研究還發(fā)現(xiàn)在LCAS患者的FIB水平顯著降低，校正混雜因素后，F(xiàn)IB是LCAS的獨(dú)立保護(hù)因素。Tsuchihashi等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)腦梗死患者的FIB水平降低，研究者認(rèn)為其機(jī)制可能與癌癥患者凝血異常導(dǎo)致FIB降解有關(guān)。

目前在LCAS方面沒有公認(rèn)的風(fēng)險評估系統(tǒng)，Hasegawa等[20]開發(fā)了Trousseau評分用以鑒別癌癥相關(guān)腦梗死和隱源性腦梗死，包括5項指標(biāo)：高D-二聚體水平（2分），病灶分布在多支腦動脈供血區(qū)（2分），活動性癌癥（1分），低血小板水平（1分）和女性（1分）。Trousseau評分≥3分提示患者發(fā)生癌癥相關(guān)腦梗死的風(fēng)險高，但目前該評分系統(tǒng)尚未被廣泛驗證和應(yīng)用。本研究顯示聯(lián)合CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、白細(xì)胞計數(shù)、FIB水平這5項指標(biāo)的預(yù)測模型可以較準(zhǔn)確地評估LCAS的發(fā)生風(fēng)險，為臨床肺癌患者罹患腦梗死的風(fēng)險預(yù)測提供了一定的依據(jù)。

本研究局限性在于：本研究為樣本量較小的單中心研究，且在選擇LCAS組和LC組時可能存在人為偏倚因素。另外，本研究為回顧性收集臨床資料，實(shí)驗室檢查指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，采集的部分?jǐn)?shù)據(jù)可能存在偏倚。未來需要大樣本、多中心的前瞻性研究深入探討LCAS的臨床特征、危險因素及可能的發(fā)病機(jī)制，為臨床診療提供更加可靠的理論依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究為肺癌相關(guān)腦梗死患者的診治提出了新的思路。CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、FIB、白細(xì)胞計數(shù)是肺癌相關(guān)腦梗死的影響因素，且可以被用來預(yù)測其發(fā)生風(fēng)險。