34周以下早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素分析

王海如 張又祥 歐巧群 羅梅娟 林澤璇

廣州市第一人民醫(yī)院兒科，廣州 510180

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導(dǎo)致運(yùn)動障礙、癱瘓、長期認(rèn)知障礙、智力遲鈍和癲癇發(fā)作，給家庭和社會造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。盡管在過去的三四十年里，早產(chǎn)兒和足月兒顱內(nèi)出血發(fā)病率顯著下降，但嚴(yán)重顱內(nèi)出血新生兒出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知問題的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。據(jù)估計(jì)，60%的Ⅲ級和Ⅳ級生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血（IVH）早產(chǎn)兒會出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知問題，如發(fā)育遲緩、腦癱、學(xué)習(xí)和智力障礙。了解和掌握早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素是預(yù)防和早期診斷該病的關(guān)鍵。有研究報(bào)道，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與較小出生胎齡及出生體質(zhì)量，產(chǎn)前缺乏類固醇、硫酸鎂的使用，圍生期和生后缺氧缺血、機(jī)械通氣等因素有關(guān)，然而目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究主要回顧性分析34周以下早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的臨床資料，分析其危險(xiǎn)因素，旨在對早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血早期預(yù)防、治療，減少顱內(nèi)出血發(fā)病率及病死率。

資料與方法

1、一般資料

選取2016年1月至2021年12月廣州市第一人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治的187例胎齡<34周早產(chǎn)兒的臨床資料進(jìn)行分析。顱內(nèi)出血診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭顱超聲提示顱內(nèi)出血，按照《實(shí)用新生兒學(xué)》［2］，Papile分度法分為4級。Ⅰ級：單側(cè)或雙側(cè)室管膜下生發(fā)層基質(zhì)出血或者伴有極少量腦室內(nèi)出血；Ⅱ級：室管膜下出血進(jìn)入腦室內(nèi)，但無腦室增大；Ⅲ級：腦室內(nèi)出血伴有腦室增大；Ⅳ級：腦室擴(kuò)大，伴有腦室旁白質(zhì)損傷或發(fā)生出血性梗死。孕母妊娠期糖尿?。℅DM）、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、絨毛膜羊膜炎診斷均參考《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［3］第3版診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病例分為兩組，其中把胎齡<34周影像學(xué)提示顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒為顱內(nèi)出血組，同期住院胎齡<34周影像學(xué)未提示顱內(nèi)出血的所有早產(chǎn)兒為對照組?；颊呒覍僦橥猓槐狙芯拷?jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生后2 h內(nèi)轉(zhuǎn)入NICU；（2）胎齡<34周；（3）影像學(xué)提示顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)有脊柱裂、腦脊膜膨出等先天性顱腦畸形；（2）合并嚴(yán)重的先天代謝綜合征，如頑固性低血糖、高氨血癥等；（3）孕母或新生兒臨床資料不完整；（4）孕母產(chǎn)前服用影響凝血或纖溶的藥物。

2、方法

為了明確早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，收集以下臨床資料?；举Y料：胎齡、性別、體質(zhì)量；產(chǎn)前因素：是否雙胎，分娩方式、羊水污染、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、前置胎盤、宮內(nèi)感染、孕母≥35歲、妊娠期高血壓、GDM、產(chǎn)前硫酸鎂使用、產(chǎn)前地塞米松使用、絨毛膜羊膜炎；產(chǎn)后因素：出生1 min、5 min、10 min的Apgar評分≤7分，是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、動脈導(dǎo)管未閉（PDA）、機(jī)械通氣、肺出血、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。采用多元logistic回歸分析早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般情況

共納入187例早產(chǎn)兒，其中顱內(nèi)出血53例，占28.34%，顱內(nèi)出血組中男26例、女27例，胎齡（30.22±2.31）周，出生體質(zhì)量（1.42±0.46）kg；另134例患兒未診斷顱內(nèi)出血（對照組），男70例、女64例，胎齡（32.04±1.49）周，出生體質(zhì)量（1.71±0.39）kg。顱內(nèi)出血組出生體質(zhì)量及胎齡均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。單因素分析顯示，兩組之間剖宮產(chǎn)、孕母≥35歲、試管嬰兒、雙胎、羊水污染、GDM、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、前置胎盤比率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），顱內(nèi)出血組胎齡<30周、體質(zhì)量<1.5 kg、產(chǎn)前合并絨毛膜羊膜炎、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、出生Apgar評分≤7分、NRDS、PDA、機(jī)械通氣、肺出血、PLT<150×109/L比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），顱內(nèi)出血組產(chǎn)前硫酸鎂、地塞米松使用比率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表1。

表1 187例胎齡<34周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的單因素分析

2、logistic回歸分析

以是否發(fā)生顱內(nèi)出血為因變量，把單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，對上述因素賦值，體質(zhì)量<1.5 kg（是=1，否=0）、胎齡<30周（是=1，否=0）、絨毛膜羊膜炎（是=1，否=0）、產(chǎn)前使用硫酸鎂（是=1，否=0）、宮內(nèi)感染（是=1，否=0）、宮內(nèi)窘迫（是=1，否=0）、Apgar評分≤7分（是=1，否=0）、PDA（是=1，否=0）、PLT<150×109/L（是=1，否=0）、機(jī)械通氣（是=1，否=0）、NRDS（是=1，否=0）、肺出血（是=1，否=0），并將其納入logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示，胎 齡<30周（OR=4.893，95%CI：1.266～18.908，P=0.021）、宮 內(nèi) 窘 迫（OR=7.049，95%CI：2.341～21.230，P=0.001）、宮 內(nèi) 感 染（OR=2.799，95%CI：1.028～7.619，P=0.044）、PLT <150×109/L（OR=14.772，95%CI：1.416～154.116，P=0.024）為早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。產(chǎn)前使用硫酸鎂（OR=0.216，95%CI：0.069～0.677，P=0.009）為早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立保護(hù)因素。見表2。

表2 187例胎齡<34周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的多因素logistic回歸分析

討 論

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導(dǎo)致運(yùn)動障礙、癱瘓、長期認(rèn)知障礙、智力遲鈍和癲癇發(fā)作，給家庭和社會造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。由于過去10年新生兒護(hù)理的進(jìn)步，早產(chǎn)兒的病死率有所下降，然而，顱內(nèi)出血的發(fā)病率仍然很高。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血主要表現(xiàn)為IVH、腦實(shí)質(zhì)出血、硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及丘腦、小腦、基底核出血等，其中IVH是早產(chǎn)兒最常見以及具有特征性的［4］。它是導(dǎo)致死亡和發(fā)病的重要原因，預(yù)后的主要決定因素是出血性梗死及其嚴(yán)重程度［5］。大多數(shù)輕度顱內(nèi)出血嬰兒，預(yù)后通常良好，然而多達(dá)約60%的重度顱內(nèi)出血嬰兒會出現(xiàn)腦癱或智力低下，迄今為止，尚無治療能夠有效減輕早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的后遺癥［6］。大部分顱內(nèi)出血發(fā)生在出生后5 d內(nèi)：50%發(fā)生在第1天，25%發(fā)生在第2天，15%發(fā)生在第3天，10%發(fā)生在第4天及以后［7］。頭部超聲是最常用的診斷顱內(nèi)出血的方法，主要優(yōu)點(diǎn)是便于攜帶，價(jià)格低廉，無電離輻射，缺點(diǎn)是不能清楚顯示小腦出血和白質(zhì)、灰質(zhì)小損傷，磁共振成像是顯示白質(zhì)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)［5］。2020年，美國兒科學(xué)會建議對所有胎齡≤30周或胎齡>30周出生且存在顯著危險(xiǎn)因素的早產(chǎn)兒進(jìn)行頭顱彩超檢查［8］。

據(jù)報(bào)道，近5年世界范圍的研究顯示，早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率在20%～40%，2020年國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示<37周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血發(fā)生率約為24%［9］，2019年一多中心研究結(jié)果提示<37周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率為23.56%［10］，而本研究結(jié)果顯示<34周顱內(nèi)出血發(fā)病率為28.34%，稍高于上述研究，考慮可能與各研究樣本中早產(chǎn)兒胎齡組成不同有關(guān)。本研究單因素分析提示顱內(nèi)出血組胎齡、體質(zhì)量均顯著性低于對照組，兩組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析提示胎齡<30周是顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。顱內(nèi)出血大部分發(fā)生于早產(chǎn)兒中，特別是出生體質(zhì)量<1.5 kg或胎齡<32周的早產(chǎn)兒中，原因是他們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟、血流動力學(xué)不穩(wěn)定［11］。顱內(nèi)出血與胎齡和出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，在出生體質(zhì)量<750 g的早產(chǎn)兒中，嚴(yán)重顱內(nèi)出血的發(fā)生率高達(dá)35%～45%［5］。

有研究認(rèn)為經(jīng)陰道分娩增加了體質(zhì)量<1.5 kg嬰兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且認(rèn)為剖宮產(chǎn)獨(dú)立降低了發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且認(rèn)為陰道分娩提高了各個級別顱內(nèi)出血的發(fā)生率［12］。本研究結(jié)果顱內(nèi)出血組與對照組兩組間剖宮產(chǎn)分娩差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Oh等［13］研究一致。然而，加拿大兒科學(xué)會在2019年發(fā)表聲明稱，沒有足夠的證據(jù)推薦對早產(chǎn)婦女進(jìn)行常規(guī)剖宮產(chǎn)，除非胎兒出現(xiàn)異常。擇期剖宮產(chǎn)改善早產(chǎn)新生兒結(jié)局的原因可能是與計(jì)劃早產(chǎn)相關(guān)的優(yōu)勢，包括在出生前給予完整的皮質(zhì)類固醇和抗生素預(yù)防的機(jī)會增加，更仔細(xì)地監(jiān)測胎兒狀況，并有更充足的準(zhǔn)備［14］。

目前，產(chǎn)前硫酸鎂是預(yù)防早產(chǎn)最常用的方法之一。本研究結(jié)果顯示硫酸鎂是顱內(nèi)出血的獨(dú)立保護(hù)因素，可降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。多項(xiàng)研究表明，產(chǎn)前硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。目前，世界衛(wèi)生組織、美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）和母胎醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦在妊娠32周前有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女使用硫酸鎂，以預(yù)防嬰兒期和兒童期腦癱［15］。根據(jù)目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，硫酸鎂神經(jīng)保護(hù)的確切機(jī)制仍不清楚，可能與以下幾個機(jī)制有關(guān)：（1）通過穩(wěn)定全身血壓、維持腦血流循環(huán)穩(wěn)定發(fā)揮腦保護(hù)作用；（2）通過阻斷谷氨酸等興奮性氨基酸釋放預(yù)防神經(jīng)損傷；（3）通過抑制自由基生成、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用［16］。Al-Mouqdad等［17］研究認(rèn)為，未接受地塞米松的母親的嬰兒發(fā)生重度顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。據(jù)Alotaibi等［12］研究報(bào)道，孕婦產(chǎn)前地塞米松可降低胎齡28～32周出生嬰兒任何級別顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究單因素分析提示對照組產(chǎn)前地塞米松使用率高于顱內(nèi)出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究認(rèn)為早產(chǎn)前給予皮質(zhì)類固醇可減少新生兒病死率和發(fā)病率，然而，在破膜情況下使用皮質(zhì)類固醇仍然存在爭議［7］。

本研究結(jié)果顯示宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Oh等［13］研究一致，認(rèn)為宮內(nèi)感染與顱內(nèi)出血的發(fā)展有關(guān)，早產(chǎn)兒的生發(fā)基質(zhì)區(qū)由沒有肌層的單細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞層支撐，容易出血，炎性反應(yīng)產(chǎn)生直接的神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致循環(huán)障礙，并誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附在脆弱的血管，所有這些都可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［13］。研究結(jié)果顯示宮內(nèi)窘迫是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與2019年安徽省一項(xiàng)多中心研究結(jié)果一致（OR=1.310，95%CI：1.008～1.702），該研究認(rèn)為早產(chǎn)兒由于腦組織以及其大腦功能發(fā)育不成熟，腦血管的自主調(diào)節(jié)能力差，因此當(dāng)發(fā)生缺氧、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，腦血管容易出現(xiàn)破裂出血［10］。此外缺氧、酸中毒也可使腦血管自身調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致腦血流動力學(xué)發(fā)生變化，腦組織出現(xiàn)灌注不足或發(fā)生再灌注損傷。Parodi等［14］認(rèn)為RDS與腦血流波動、低血壓、機(jī)械通氣使用、缺氧缺血有關(guān)，增加顱內(nèi)出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)械通氣可通過影響全身血流動力學(xué)以及肺部氣體交換，引起腦血流動力學(xué)變化，從而導(dǎo)致腦血流灌注不足，誘發(fā)顱內(nèi)出血［4，18］。本研究提示兩組間胎膜早破比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我國2021年發(fā)表的1篇研究提示胎膜早破并未使超早產(chǎn)兒（<28周）3～4級顱內(nèi)出血發(fā)生率增加［19］，胎膜早破對早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的影響有待進(jìn)一步研究。

血小板減少癥會增加胎齡<33周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并且會增加小胎齡早產(chǎn)兒出現(xiàn)嚴(yán)重級別顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［12］。而本研究提示顱內(nèi)出血組PLT低于對照組，多因素分析提示PLT<150×109/L是顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為新生兒血小板功能下降被認(rèn)為是新生兒出血的潛在危險(xiǎn)因素，尤其是早產(chǎn)兒［20］。本研究單因素分析提示顱內(nèi)出血組PDA發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Al-Mouqdad等［17］研究結(jié)果提示PDA是早產(chǎn)兒出現(xiàn)高級別顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，認(rèn)為PDA可引起腦血流波動，并指出在極早產(chǎn)兒出生后第1天用吲哚美辛預(yù)防性治療PDA，可通過增強(qiáng)腦自動調(diào)節(jié)和預(yù)防肺出血降低嚴(yán)重顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

綜上所述，胎齡<30周、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、PLT<150×109/L是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，產(chǎn)前使用硫酸鎂是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的保護(hù)因素，臨床工作中需綜合評估，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。