色盲治療的研究進展

歐 莉 劉 飛

（安徽醫(yī)學高等?？茖W校，安徽 合肥 23000）

0 引言

色盲又稱色覺缺陷，是指辨別顏色能力的缺乏或喪失。 根據(jù)相關數(shù)據(jù)顯示，色盲在全球范圍內都很常見，發(fā)病人數(shù)近3 億人。 色盲患者中多數(shù)為先天性遺傳病，一般是由女性傳遞，男性表現(xiàn)癥狀。 少數(shù)色盲為后天疾病導致的視路傳導系統(tǒng)障礙。 我國的色盲發(fā)病率非常高， 其中男性占比明顯高于女性， 男性約5.14%，女性約0.73%，患病總人數(shù)大概在七千萬人。從病因學進行分類，可以將色盲分為先天性色盲和獲得性色盲兩類，先天性色盲包括：全色盲，由于視錐細胞缺乏或功能缺失所致， 臨床表現(xiàn)為完全喪失辨色力；二色性色盲是因某一種視錐細胞缺失或功能喪失所致，如紅綠色盲；三色覺異常是因為色覺能力下降而色覺仍存在，這種情況也稱為色弱。 三色覺異常在區(qū)分不同顏色的能力上各不相同，因此，一些三色覺異常者可能具有正?；蚪咏５念伾鎰e力。 獲得性色盲是由于某些疾病所致，如眼病、化學物質、全身性疾病等。 在臨床上，色盲與色弱區(qū)分界限不明顯，都為色覺障礙，只是色弱的嚴重程度較輕。 色弱分類包括全色弱和部分色弱。 在臨床上最多見的紅綠色盲是一種常見的X 連鎖隱性遺傳病， 通?；颊邽槟行裕l(fā)病率約為7%～10%。 在現(xiàn)實生活中，色盲患者因色覺障礙在日常生活中存在諸多不便，而且在求學、就業(yè)中也受到影響。 龐大的色盲人群也給整個社會形成沉重負擔。

時至今日， 色盲已有了非常有效的檢查方法，包括色盲檢查圖、色相排列檢測等。 但色盲仍缺乏有效的治療方法。 只能通過輔助的方法來補救。 以往的傳統(tǒng)的治療方法包括色盲眼鏡、教育訓練、穴位按摩等。隨著科學技術的進步及色盲相關研究的深入，色盲的治療取得一些新的進展。 本文主要總結色覺相關學說及色盲治療方法的新進展。

1 色覺相關學說及色盲發(fā)病機制

1.1 三色論

三色論又稱三色說，是早期色覺研究中發(fā)現(xiàn)的重要理論，由英國科學家托馬斯·楊提出。 他假定人的視網(wǎng)膜中存在三種不同的感受器，即分別對紅、綠、藍三種不同波長的光敏感，而每種感受器只對可見光譜中的某一個特定頻率的光波敏感并對之反應。 1860 年，赫爾姆霍茲發(fā)展了托馬斯·楊的三色說， 該學說認為每種感受器會對可見光譜中的所有頻率的光波反應，但只對特定頻率的光波有最大反應。 每種感受器的感受曲線類似于正態(tài)分布曲線，在特定頻率附近位置感受性最大，離開特定頻率部分，感受性下降迅速。 當光波入射到視網(wǎng)膜的時候，每種感受器都感受到所有的光譜的頻率，只是每種感受器的感受性不同，因而產(chǎn)生混合的顏色經(jīng)驗。 當不同頻率的混合的光入射到視網(wǎng)膜的時候，三種感受器分別對其中的特定頻率的光波產(chǎn)生反應，從而產(chǎn)生混合的顏色知覺。 根據(jù)三色說，光譜中的任何顏色均可由紅、綠、藍三色混合組成。

1.2 黑林的拮抗說

E·黑林根據(jù)很多顏色看起來都是混合色， 只有紅、綠、黃、藍四種顏色是純色而不是混色，提出有4種原色的學說。 因紅與綠、黃與藍相混合得不出其他顏色，但可以得到灰或白，這種現(xiàn)象似乎是黃刺激抵消了藍刺激，綠刺激抵消了紅的刺激，因而黑林提出有3 對有拮抗作用的視素，即紅—綠視素、黃—藍視素及黑—白視素。 黑林認為這3 對視素在光的刺激下表現(xiàn)為拮抗的作用，或者也可稱之為同化作用與異化作用。 如在紅光的刺激下，紅—綠視素通過異化作用產(chǎn)生紅色經(jīng)驗，在綠光刺激下，紅—綠視素通過同化作用產(chǎn)生綠色經(jīng)驗。 在黑與白經(jīng)驗的產(chǎn)生上，在有光刺激的時候， 黑—白通過異化作用產(chǎn)生白色經(jīng)驗，在無光刺激時，黑—白通過同化作用產(chǎn)生黑色經(jīng)驗。 有研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜水平，色覺是按照三色理論提供的原理產(chǎn)生的，而在視覺系統(tǒng)更高的水平上，存在功能互為對立的細胞，他們在顏色的加工上表現(xiàn)為拮抗的作用。

1.3 現(xiàn)代神經(jīng)生理學相關理論

現(xiàn)代神經(jīng)生理學的研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜上確實存在著3 種感色的錐體細胞，每種錐體細胞的色素在光照射下吸收某些波長而反射另一些波長的光。 每種錐體細胞色素對光譜不同波長的光反應不同，有著不同的光譜吸收曲線。 1971 年，J.J.福斯和P.L.瓦爾拉文所做的3 種錐體細胞的光譜吸收曲線已得到公認。 藍色錐體細胞對短波長（峰值在420 nm）的光響應最大，綠色錐體細胞對中波長（峰值在530 nm）的光響應最大，紅色錐體細胞對長波長（峰值在560 nm）的光最敏感。視錐細胞是負責人們色覺的細胞。 在視網(wǎng)膜上大約有600 萬個。 不同種類錐體細胞對不同波長的光反應各異，三種錐體細胞敏感度相互重疊形成了正常人感受的色譜。 不同種類的視錐細胞含有不同類型的感光色素分子，包括兩種成分：第一種是七螺旋蛋白成分（或稱為“視蛋白”），第二種是視黃醛（膳食維生素A 的衍生物）。 感光色素分子負責吸收光，這個過程形成了視覺依賴的信號轉導的第一階段。

根據(jù)色覺形成的機制，一個色覺正常的人可以看到的顏色一般都可以用紅、綠、藍三原色光的相加混合得到， 一個顏色視覺正常的人也被稱為三色覺者。三色覺者能夠分辨各種顏色。 如果一個人用三原色匹配光譜的各種顏色出現(xiàn)差錯，就被稱為色弱。 如果缺少某一種視錐細胞或視錐細胞功能異常無法辨別某種顏色或完全不能辨別顏色，就被稱為色盲。 同時，研究發(fā)現(xiàn)先天性色覺障礙是由基因突變引起的，這種突變會影響正常視錐細胞的完整表達，進而導致視錐細胞的缺失或功能受損。

2 色盲治療的新進展

2.1 新型的色盲眼鏡

色盲眼鏡的原理是補色與拮抗，在鏡片上進行特殊鍍膜把射入眼鏡過多的光通過鏡片反射掉，把進入眼睛太弱的光加強進入的量，從而使進入人眼的三基色比例趨向正常，最終達到正確辨色的效果。 一般情況下，這種鏡片是單眼佩戴的。 實踐證明一部分色覺缺陷患者通過佩戴有色眼鏡后色覺障礙可以得到改善。 根據(jù)色覺信號產(chǎn)生機制——正常人的視網(wǎng)膜上有紅、綠、藍三種視錐細胞來感受色覺的刺激，不同種類的視錐細胞中的視色素有著不同的響應曲線（光譜吸收），美國一家公司開發(fā)的Enchroma 紅綠色盲矯正眼鏡， 使鏡片的光譜透過率函數(shù)成為類似光波濾波器，透過該鏡片被濾掉的光譜成分正好是那些紅綠色覺異?；颊咧泄庾V重疊最大的部分。 如對于某些患者來說，原來偏綠色的卻可以引起紅色響應的光在經(jīng)過鏡片的過濾后，濾去了那些可能引起紅色刺激的部分光譜，只剩下了那些更加綠的部分，可以使得紅綠色弱患者能夠對紅綠有一定程度的辨別能力。 戴祖優(yōu)等人研究發(fā)現(xiàn)針對紅綠色盲及紅綠色弱患者的色盲隱形眼鏡的治療是有效且安全性好的，并發(fā)現(xiàn)色覺辨別能力的提高與色盲嚴重程度正相關。 2AI 實驗室研究開發(fā)了略帶紫色的Oxy-Iso 智能眼鏡，該類眼鏡主要功能是能夠讓醫(yī)護人員更加清晰地看到脈管系統(tǒng)、靜脈、青腫、青紫等，尤其是在強光下。 同時可以增強色盲患者對紅綠色的敏感度。 但Oxy-Iso 眼鏡在提升色盲患者紅色、綠色辨別能力的同時，會影響到他們本來正常的黃藍色辨別力。 從某種意義上，Oxy-Iso 眼鏡會讓人對顏色輪盤上的顏色感到更加困惑。 因會影響到對黃燈的判斷開車時不建議佩戴。

2.2 色盲的基因治療

全色盲（ACHM）通常是一種遺傳性疾病，ACHM屬于完全性視錐細胞功能障礙，視功能是以視桿細胞（主要用于夜間視力）為主。 患者臨床表現(xiàn)為中心視力下降、畏光、完全失去顏色辨別力、擺動性眼球震顫等癥狀，及對長波光敏感度降低、視網(wǎng)膜電圖反應異常等表現(xiàn)。其發(fā)病率為三萬分之一，男性占多數(shù)。在我國這種病人并不多見。 在以往的研究中，基因治療成功恢復了患有紅綠色盲或全色盲動物模型的視錐細胞功能。 目前已發(fā)現(xiàn)與全色盲相關突變基因有4 個，分別為環(huán)核苷酸控制的陽離子通道α3 （CNGA3）、環(huán)核苷酸控制的陽離子通道β3（CNGB3）、磷酸二酯酶6c（PDE6C）和鳥苷酸聯(lián)結蛋白（GNAT2）。 隱性遺傳性眼病的基因治療可將外源正常基因通過載體導入靶細胞， 從而達到治療的目的。 CNGA3-／-小鼠是CNGA3 基因純合敲除的模型，基因位于CNGA3 的第7 個外顯子被敲除掉。 Michalakis 等人利用該模型小鼠運用rAAV5 載體（重組AAV5 載體），能夠恢復錐體功能達三個月時間。 該載體的啟動子（0.5kb 的基因片段）具有小鼠藍敏視蛋白特異性。載體用AAv5 的衣殼蛋白包裝后， 可以更好的抵抗蛋白酶體降解的作用。CNGA3-/-小鼠在出生12～14 天后在視網(wǎng)膜下腔注射（6-9）×10rAAV 基因組顆粒，于10 周后檢測視網(wǎng)膜電圖顯示錐體功能開始恢復。 另外，CNGA3-/-小鼠經(jīng)過基因治療后發(fā)現(xiàn)，傳遞錐體沖動的神經(jīng)節(jié)細胞恢復了光反應能力， 并且能將信號傳遞至大腦視覺皮層。Dominik Fischer等人使用基因治療載體腺病毒（AAV），他們將健康完整的基因整合到腺病毒的基因組中，再由腺病毒載體將這些基因帶進視網(wǎng)膜細胞中。 首批受測全色盲患者共9 名， 均是CNGA3 基因雙等位基因變異者，皆為成年人。 研究者給這9 名成年患者的一只眼睛注射了帶有健康基因的載體腺病毒進行基因替換，在接下來的一年時間里對他們的視覺功能進行了數(shù)次檢查。 結果發(fā)現(xiàn)這些受試者沒有出現(xiàn)與藥物相關的問題，同時，受試者的視覺情況得到了改善，與未接受治療的那只眼睛相比，治療后的眼睛看東西敏銳度更好，對比敏感度更高。 視覺測試還顯示，他們能至少看到一種顏色。 同時，有學者認為對于病變部分位于黃斑的人類全色盲病變可以通過對轉基因載體的改良達到治療黃斑部病變的目的。 全色盲是由基因缺陷引起的，最常見的是由CNGB3 基因突變引起全色盲1型，及由CNGA3 基因突變引起的全色盲2 型。 全色盲中有25%左右是由CNGA3 基因突變導致的。 有50%左右是由CNGB3 基因突變導致的。 由于基因的突變導致其指導蛋白質的合成受損，最終使得視錐細胞缺乏，表現(xiàn)為全色盲。 2021 年，AGTC 公司對開發(fā)的兩種AAV 基因療法候選藥物進行評估， 分別針對CNGB3和CNGA3 基因突變的ACHM。 該基因療法旨在以AAV 作為載體， 攜帶功能完好的人類CNGB3 或CNGA3 基因，并通過視網(wǎng)膜下注射，使視錐細胞表達功能性基因， 產(chǎn)生之前缺失的蛋白質來恢復視錐細胞的正常功能。實驗表明，在這兩項試驗的劑量遞增部分中，ACHM 患者的畏光得到改善， 提示有生物活性依據(jù)。 基因治療已經(jīng)在全色盲及其他遺傳性視網(wǎng)膜疾病上取得突破，未來也將有新的成就有益于色盲患者。

3 結語

在臨床中也有一些用于色盲矯正的治療，如紅光增色儀通過刺激視細胞的色黃功能來增強對某些顏色的辨別能力。 視覺矯正儀包括了色盲矯正附鏡和視覺色盲矯正圖表， 通過對各種顏色進行及時的分辨、轉換、識別、練習來提高視覺的功能。 但這些方法都是對色盲一定程度的補償，無法治愈色盲。 相信隨著對色盲發(fā)病機制的科學研究深入及治療方法的探索，色盲的治愈也將指日可待！