銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域近年來(lái)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)和資助情況分析

趙京霞， 高鑄燁， 徐鵬， 張冬梅， 黃琳， 葉濤， 袁愷， 畢明剛

（1.國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部，北京 100085；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；4.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130117；5.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700；6.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；7.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州貴陽(yáng) 550001；8.云南中醫(yī)藥大學(xué)針灸學(xué)院，云南昆明 650500）

銀屑病，中醫(yī)學(xué)稱(chēng)之為“白疕”，是在一定遺傳背景下，由感染、代謝、應(yīng)激等內(nèi)外環(huán)境因素誘發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，成人患病率為0.51%～11.43%[1]。銀屑病是皮膚科的重點(diǎn)疑難病種，世界衛(wèi)生組織已將其列為影響人類(lèi)健康的重要疾病之一[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用維甲酸、光療、免疫抑制劑、靶向性生物制劑等進(jìn)行治療，并對(duì)此開(kāi)展了多方面的探索，取得了一定進(jìn)展。但銀屑病的長(zhǎng)病程、高復(fù)發(fā)率以及共患疾病，仍是困擾銀屑病患者的關(guān)鍵問(wèn)題和治療瓶頸。銀屑病是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)藥治療銀屑病有著悠久的歷史和顯著的特色，但基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱，因此銀屑病的中醫(yī)藥研究一直是學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。

本文以中醫(yī)學(xué)科、中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科和中藥學(xué)科中的銀屑病研究為切入點(diǎn)，對(duì)近12年（2010 ～2021年）國(guó)家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）申請(qǐng)和資助的面上項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目（簡(jiǎn)稱(chēng)青年基金）和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目（簡(jiǎn)稱(chēng)地區(qū)基金）以及其他類(lèi)型項(xiàng)目（優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目、區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項(xiàng)目等）進(jìn)行分析，以期為本領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者提供參考與借鑒。

1 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)和資助項(xiàng)目總體情況

本文總結(jié)的銀屑病中醫(yī)藥研究涵蓋了H31（中醫(yī)學(xué)科）、H32（中藥學(xué)科）、H33（中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科）下的所有二級(jí)代碼。以銀屑病為主題詞對(duì)2010 ～2021年度申請(qǐng)與資助的項(xiàng)目進(jìn)行檢索，結(jié)果顯示，銀屑病中醫(yī)藥研究共申請(qǐng)729 項(xiàng)，資助99項(xiàng)，資助率為13.58%，資助總額4109萬(wàn)元，見(jiàn)圖1、圖2。其中H31（中醫(yī)學(xué)科）面上、青年、地區(qū)基金項(xiàng)目、優(yōu)秀青年科學(xué)基金及區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項(xiàng)目共計(jì)申請(qǐng)569項(xiàng)，資助81項(xiàng)，資助率為14.24%，資助總額3453 萬(wàn)元。H32（中藥學(xué)科）面上、青年、地區(qū)基金項(xiàng)目共計(jì)申請(qǐng)78 項(xiàng)，資助6 項(xiàng)，資助率為7.69%，資助總額207 萬(wàn)元。H33（中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科）面上、青年、地區(qū)基金項(xiàng)目共計(jì)申請(qǐng)82項(xiàng)，資助12項(xiàng)，資助率為14.63%，資助總額449 萬(wàn)元?？傮w而言，2010 ～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的資助率（13.58%）低于中醫(yī)藥領(lǐng)域的平均資助率（14.86%），更低于整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的平均水平（16.75%）。

圖1 2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域各學(xué)科申請(qǐng)情況Figure 1 Distribution of applied projects in various disciples of the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

圖2 2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域各學(xué)科資助情況Figure 2 Distribution of funded projects in various disciples of the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

近12年來(lái)，銀屑病中醫(yī)藥研究申請(qǐng)項(xiàng)目逐年增長(zhǎng)，尤其是青年基金的申請(qǐng)數(shù)量增長(zhǎng)明顯，2021年青年基金的申請(qǐng)數(shù)量是2011年的6 倍，見(jiàn)圖3。由此可以看出，中醫(yī)皮膚科領(lǐng)域?qū)︺y屑病研究的熱情和重視程度是逐年升高的，并且吸引了越來(lái)越多的青年科研工作者投入到銀屑病的中醫(yī)藥研究中。但是，銀屑病中醫(yī)藥研究項(xiàng)目的總體資助率波動(dòng)較大，2010 ～2015年的資助率最高為26.47%，最低為8.33%。從2016年之后，資助率維持在10% ～15%，但2021年資助率跌破10%，達(dá)到近5年最低，僅為8.73%，見(jiàn)圖4。

圖3 2010～2021年各年度銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域項(xiàng)目申請(qǐng)情況Figure 3 Distribution of the applied projects in each year of the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

圖4 2010～2021年各年度銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域項(xiàng)目資助情況Figure 4 Distribution of the funded projects in each year of the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

2 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)和受資助項(xiàng)目依托單位情況

2.1 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)和受資助項(xiàng)目依托單位總體分布情況近12年，銀屑病中醫(yī)藥研究項(xiàng)目申請(qǐng)依托單位共77個(gè)（不包括合作研究單位），從單位申請(qǐng)數(shù)量來(lái)看，居前3 位的單位分別是上海中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)和首都醫(yī)科大學(xué)（含北京市中醫(yī)藥研究所）。

近12年，銀屑病中醫(yī)藥研究項(xiàng)目受資助依托單位共29 個(gè)（不包括合作研究單位），從單位資助數(shù)量來(lái)看，居前9 位的單位分別為首都醫(yī)科大學(xué)（含北京市中醫(yī)藥研究所）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)、中日友好醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)，這9家單位共獲得74 項(xiàng)資助，占所有項(xiàng)目的74%，經(jīng)費(fèi)合計(jì)3254 萬(wàn)元，見(jiàn)圖5。其余20 所機(jī)構(gòu)中有8 所為中醫(yī)藥大學(xué)，9 所為非中醫(yī)藥類(lèi)大學(xué)及科研機(jī)構(gòu)，3 所為醫(yī)院，分別獲得1 ～2項(xiàng)資助。

圖5 2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域資助項(xiàng)目依托單位分布情況Figure 5 Distribution of the supporting institutions obtaining funded projects in the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

2.2 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域獲得單項(xiàng)資助和多項(xiàng)資助的申請(qǐng)者及依托單位情況項(xiàng)目連續(xù)資助情況可反映課題研究的連貫性和延續(xù)性。近12年NSFC銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域獲得資助的研究者總?cè)藬?shù)為71人，其中54名（76.06%）研究者獲得1次資助，9名（12.68%）研究者獲得2次資助，5名（7.04%）研究者獲得3次資助，3名（4.23%）研究者獲得4 次資助。獲多次資助的時(shí)間間隔最長(zhǎng)為8年，平均為3.9年，以間隔2 ～4年居多。其中，獲得2次及以上資助的研究者單位集中在上海中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)，這些單位也是在此領(lǐng)域申請(qǐng)和獲得資助項(xiàng)目數(shù)較多的單位。

以上銀屑病中醫(yī)藥研究?jī)?yōu)勢(shì)單位均有較好的學(xué)術(shù)傳承體系、學(xué)術(shù)積累和學(xué)術(shù)隊(duì)伍，通常圍繞國(guó)醫(yī)大師、名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想，在臨床療效證據(jù)確切的基礎(chǔ)上，展開(kāi)了深入持續(xù)的基礎(chǔ)研究工作，推動(dòng)了銀屑病中醫(yī)療效的提升和理論的發(fā)展。如廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)大師禤國(guó)維教授認(rèn)為，銀屑病發(fā)病多由內(nèi)外合邪所致，血燥為本，瘀毒為標(biāo)，而血瘀則貫穿銀屑病發(fā)病全過(guò)程[3]。在此學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，其團(tuán)隊(duì)圍繞臨床有效方劑開(kāi)展了不斷的優(yōu)化和現(xiàn)代化研究，形成了治療銀屑病中藥創(chuàng)新藥“芍苓片”，目前已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。上海中醫(yī)藥大學(xué)銀屑病研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合滬上夏氏外科臨床經(jīng)驗(yàn)及中西醫(yī)皮膚著名學(xué)者秦萬(wàn)章教授學(xué)術(shù)思想，提出“以血為本，血熱為先，血瘀貫穿疾病全過(guò)程”的新血證論觀點(diǎn)[4]，借助中醫(yī)藥現(xiàn)代化技術(shù)，闡明中醫(yī)藥治療銀屑病的科學(xué)基礎(chǔ)，形成銀屑病中醫(yī)藥診療規(guī)范。首都醫(yī)科大學(xué)的銀屑病中醫(yī)藥研究團(tuán)隊(duì)傳承中醫(yī)皮膚科學(xué)術(shù)泰斗趙炳南老先生的學(xué)術(shù)思想，經(jīng)過(guò)趙炳南、張志禮、鄧丙戌三代學(xué)術(shù)帶頭人的深入研究，在銀屑病“從血論治”的基礎(chǔ)上提出“血分蘊(yùn)毒”是銀屑病的重要病機(jī)，其病位在“血”，病性為“毒”與“熱”[5]。并從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的視角，探討“血分蘊(yùn)毒”的科學(xué)內(nèi)涵，豐富和發(fā)展了銀屑病“從血論治”理論。從以上分析可以看出，穩(wěn)定的學(xué)術(shù)研究方向和研究隊(duì)伍能保證研究的可持續(xù)性的發(fā)展，有助于系統(tǒng)闡釋科學(xué)問(wèn)題。

3 銀屑病中醫(yī)藥研究申請(qǐng)項(xiàng)目的關(guān)注點(diǎn)和趨勢(shì)以及資助項(xiàng)目的主要內(nèi)容分析

3.1 銀屑病中醫(yī)藥研究申請(qǐng)項(xiàng)目的關(guān)注點(diǎn)和趨勢(shì)分析2010 ～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目多緊扣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)發(fā)病機(jī)制的最新認(rèn)識(shí)，將中醫(yī)藥理論、治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究最新進(jìn)展進(jìn)行結(jié)合。通過(guò)梳理729項(xiàng)申請(qǐng)項(xiàng)目的關(guān)鍵詞和研究方向，采用VOSviewer（Version 1.6.17）軟件，篩選出現(xiàn)頻次＞3 次的主題詞，構(gòu)建其可視化網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果如圖6所示。圖6中的節(jié)點(diǎn)代表主題詞，主題詞頻次越高，節(jié)點(diǎn)直徑越大；節(jié)點(diǎn)間的連線(xiàn)表示兩主題詞在同一NSFC 項(xiàng)目中出現(xiàn)，共同出現(xiàn)頻次越高，連線(xiàn)越粗；節(jié)點(diǎn)的顏色用于表示不同聚類(lèi)，顏色相同的節(jié)點(diǎn)屬于同一聚類(lèi)。在此基礎(chǔ)上，分類(lèi)凝練出銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的主要研究熱點(diǎn)如下。

圖6 2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目研究主題共現(xiàn)圖Figure 6 The co-occurrence graph of the studying topics of the applied projects in the TCM research on psoriasis from 2010 to 2021

3.1.1 銀屑病臨床分型或分期 臨床上銀屑病常分為4型，即尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病和關(guān)節(jié)型銀屑病。在2010 ～2021年度銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目中，針對(duì)尋常型銀屑病的中醫(yī)藥研究占98.61%（709 項(xiàng)）以上，1.37%（10 項(xiàng)）的申請(qǐng)書(shū)針對(duì)關(guān)節(jié)型銀屑病開(kāi)展研究，但尚無(wú)針對(duì)紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病的中醫(yī)藥研究項(xiàng)目，可能與這兩種類(lèi)型的銀屑病臨床發(fā)病率低、臨床樣本收集難度高、動(dòng)物模型缺失等因素有關(guān)。對(duì)尋常型銀屑病的中醫(yī)藥研究申請(qǐng)項(xiàng)目進(jìn)一步分析，出現(xiàn)在申請(qǐng)題目或關(guān)鍵詞中明確提出針對(duì)血熱證的研究有82 項(xiàng)，其比例最高，其次是血瘀證（24 項(xiàng)）、血燥證（10 項(xiàng)）和濕熱證（7項(xiàng)）。

3.1.2 中醫(yī)藥干預(yù)的治則治法 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的729份申請(qǐng)項(xiàng)目中，有近90%的申請(qǐng)項(xiàng)目觀察的是中藥復(fù)方和單味藥及其有效部位或單體對(duì)銀屑病的干預(yù)作用，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)展深入的機(jī)制探討，以期明確其作用環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)，闡釋中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵。其中，以涼血解毒立法或者具有涼血清熱解毒功效的藥物為研究對(duì)象的項(xiàng)目有251 項(xiàng)，占總申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)的34.43%（見(jiàn)表1），可見(jiàn)“從毒論治”“血熱”病機(jī)是銀屑病中醫(yī)藥科研工作者關(guān)注的重點(diǎn)。從表1還可看出，從濕論治和“血瘀”病機(jī)也得到了較多關(guān)注。此外，也有申請(qǐng)項(xiàng)目從玄府理論的汗法、養(yǎng)血潤(rùn)燥法、清透滋腎法等治則治法開(kāi)展研究。

表1 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目關(guān)注的中醫(yī)藥治則治法分析Table 1 The TCM therapeutic principles and methods associated with the applied projects in the TCM research on psoriasis in recent 12 years

3.1.3 項(xiàng)目關(guān)注的靶細(xì)胞 銀屑病已被明確定義為T(mén)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性皮膚病，T淋巴細(xì)胞的異?；罨徒?rùn)在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵性作用[6]。角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖雖然是炎癥的效應(yīng)表現(xiàn)，但角質(zhì)形成細(xì)胞與T 細(xì)胞（包括亞群Th17、Treg 及其他類(lèi)型）之間的相互作用可使皮損局部的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在和不斷放大，介導(dǎo)免疫損傷。隨著Th17的發(fā)現(xiàn)及深入研究，Th17細(xì)胞在銀屑病等自身免疫性疾病中的作用越來(lái)越受到重視。Th17 細(xì)胞在白細(xì)胞介素（IL）-23 的誘導(dǎo)下增殖、活化并分泌IL-17、IL-21、IL-22 以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等多種細(xì)胞因子，這些Th17類(lèi)細(xì)胞因子可誘發(fā)銀屑病等多種自身免疫性炎性損傷[7-8]。Treg 細(xì)胞可抑制炎性細(xì)胞活化而誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，銀屑病中Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)自身炎癥和維持免疫耐受的功能障礙是疾病加重和病程延緩的重要病理機(jī)制之一[9]。此外，樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均在銀屑病免疫損傷的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了一定的作用。在近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的申請(qǐng)項(xiàng)目中，以角質(zhì)形成細(xì)胞為主要研究對(duì)象的項(xiàng)目有131 項(xiàng)；以T 細(xì)胞為主要研究對(duì)象的項(xiàng)目有238項(xiàng)，占總申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)的32.65%，其中以T 細(xì)胞亞群Th17 為主要研究對(duì)象的項(xiàng)目有116項(xiàng)，以Treg為主要研究對(duì)象的項(xiàng)目有64項(xiàng)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目關(guān)注的靶細(xì)胞分析Table 2 The targeted cells associated with the applied projects in the TCM research on psoriasis in recent 12 years

3.1.4 項(xiàng)目針對(duì)的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路 為體現(xiàn)申請(qǐng)項(xiàng)目設(shè)計(jì)的深入性和先進(jìn)性，大部分申請(qǐng)書(shū)涉及對(duì)銀屑病相關(guān)信號(hào)通路、miRNA、lncRNA 等作用靶點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制研究。IL-23/IL-17 炎癥軸是Th17 生成和活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路，因此，IL-23/IL-17炎癥軸在銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中也備受關(guān)注。近12年的申請(qǐng)項(xiàng)目中，有70個(gè)項(xiàng)目在申請(qǐng)題目或關(guān)鍵詞中明確提出對(duì)該靶點(diǎn)通路的研究。Stats通路、Notch 通路、MAPK 通路也是研究較多的通路。非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是近年來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，包括miRNA、lncRNA、cirRNA等類(lèi)型。近12年來(lái)銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)的與非編碼RNA 研究有關(guān)的課題共70 余項(xiàng)，研究多聚焦于從調(diào)控非編碼RNA 的角度闡明中醫(yī)證候特征或中醫(yī)干預(yù)的作用機(jī)制。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目針對(duì)的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路分析Table 3 The therapeutic targets and signaling pathways associated with the applied projects in the TCM research on psoriasis in recent 12 years

3.2 銀屑病中醫(yī)藥研究資助項(xiàng)目主要內(nèi)容分析2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域99項(xiàng)獲資助項(xiàng)目從研究?jī)?nèi)容來(lái)看，可以分為以下5類(lèi)：

3.2.1 臨床口服中藥復(fù)方的作用機(jī)制研究 該類(lèi)項(xiàng)目均以臨床有效方藥為干預(yù)措施，觀察其對(duì)銀屑病病理環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)作用，以期明確中醫(yī)藥的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，闡釋中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵。這類(lèi)項(xiàng)目占總資助項(xiàng)目的70%，包括項(xiàng)目“涼血解毒中藥治療銀屑病在新型T細(xì)胞及其相關(guān)因子中的作用機(jī)制”“基于NE/trappin-2 的平衡探討‘從毒論治’尋常型銀屑病的機(jī)理及中藥復(fù)方的干預(yù)”“從IL-23/IL-17 軸研究銀屑病‘血分蘊(yùn)毒’及涼血解毒中藥的干預(yù)作用”等。

3.2.2 中醫(yī)特色療法治療銀屑病的作用機(jī)制研究 中醫(yī)特色療法包括針灸、拔罐、外用藥等。此類(lèi)項(xiàng)目觀察各療法對(duì)銀屑病的療效機(jī)制，如“拔罐治療斑塊型銀屑病的生物力學(xué)機(jī)制研究”“針刺通過(guò)阻斷Kv1.3 通道抑制效應(yīng)記憶T 細(xì)胞活化減輕銀屑病復(fù)發(fā)的機(jī)制研究”等。

3.2.3 基于藥物單體成分的作用靶點(diǎn)研究 此類(lèi)項(xiàng)目均以有臨床療效基礎(chǔ)的單味藥或者主要單體成分為研究對(duì)象，開(kāi)展深入的機(jī)制研究，尋找藥物的特異性靶點(diǎn)。這類(lèi)項(xiàng)目包括“基于‘既病防變’理論探討紫草素調(diào)控Hippo-YAP 信號(hào)通路抗銀屑病的作用機(jī)制研究”“基于Parthanatos 細(xì)胞死亡的醉茄內(nèi)酯B治療銀屑病作用機(jī)制的研究”等。

3.2.4 銀屑病中醫(yī)證候演變及生物學(xué)基礎(chǔ)研究該類(lèi)項(xiàng)目通過(guò)建立模型來(lái)預(yù)測(cè)銀屑病中醫(yī)證候演變，或使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的研究手段和技術(shù)，采集不同證型的銀屑病患者生物樣本（外周血、糞便等），尋找中醫(yī)證候的生物標(biāo)志物，以期明確銀屑病中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)。這類(lèi)項(xiàng)目占總資助項(xiàng)目的11%，包括項(xiàng)目“基于microRNA 芯片技術(shù)的銀屑病關(guān)節(jié)炎及其證候血清標(biāo)志物篩選與驗(yàn)證”“基于潛類(lèi)別結(jié)構(gòu)方程及灰色馬爾可夫模型的尋常型銀屑病的證候演變及預(yù)測(cè)的研究”“基于Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞失衡理論的銀屑病中醫(yī)辨證分型免疫學(xué)機(jī)制研究”等。

3.2.5 針對(duì)銀屑病復(fù)發(fā)和共病問(wèn)題的中醫(yī)藥作用機(jī)制研究 在近12年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域資助的99 個(gè)項(xiàng)目中，明確提出針對(duì)銀屑病血熱證或進(jìn)行期開(kāi)展研究的有19 項(xiàng)，針對(duì)銀屑病血燥證、血瘀證或斑塊性銀屑病進(jìn)行研究的有12 項(xiàng)。近幾年，針對(duì)銀屑病復(fù)發(fā)和共病的中醫(yī)藥作用機(jī)制研究項(xiàng)目越來(lái)越多，有“基于‘伏邪’理論采用清透滋腎法治療復(fù)發(fā)性血熱證銀屑病‘瘥后防復(fù)’輔助T細(xì)胞免疫機(jī)制研究”“治亂安?！訡yr61為核心靶標(biāo)探討三草軟膏在銀屑病‘瘥后防復(fù)’中的作用機(jī)制”“基于TNF-α/PPAR-β/δ 通路探討涼血解毒方對(duì)銀屑病合并脂代謝紊亂的調(diào)控機(jī)制”等。這類(lèi)項(xiàng)目的資助說(shuō)明科研人員開(kāi)始關(guān)注銀屑病復(fù)發(fā)和共病的臨床問(wèn)題，這也是目前臨床上銀屑病治療的瓶頸問(wèn)題。近年來(lái)，在細(xì)胞因子單抗等生物制劑迭代更新之后，銀屑病患者的皮損能夠得到很好的控制，達(dá)到近期臨床治愈，但仍難以制止復(fù)發(fā)。在這樣的背景下，中醫(yī)藥和生物制劑聯(lián)合治療能否達(dá)到既快速改善皮損又延緩復(fù)發(fā)的效果，是值得思考和研究的課題。

4 存在問(wèn)題分析

數(shù)據(jù)分析顯示，2010 ～2021年國(guó)家自然基金項(xiàng)目中醫(yī)藥領(lǐng)域的平均資助率（14.86%）明顯低于整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的平均水平（16.75%），銀屑病中醫(yī)藥研究的資助率（13.56%）更是低于中醫(yī)藥領(lǐng)域的平均水平（14.86%）。因此，呼吁國(guó)家在NSFC 政策、項(xiàng)目、資金等方面加大對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的支持力度?；仡櫧?2年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域國(guó)家自然科學(xué)基金資助的99 項(xiàng)研究和申請(qǐng)的729 項(xiàng)項(xiàng)目情況，存在以下不足和問(wèn)題。

4.1 研究模式套路化中醫(yī)藥治療銀屑病有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在療效可靠、治療方法多種多樣、副作用少等方面。銀屑病“從血論治”“從毒論治”及“從瘀論治”已經(jīng)被行業(yè)廣泛接受并用于臨床，但是這些中醫(yī)理論和治法的現(xiàn)代內(nèi)涵和機(jī)理仍不清楚。在本領(lǐng)域申請(qǐng)的項(xiàng)目中，多數(shù)項(xiàng)目集中在“通過(guò)某信號(hào)通路/分子研究某中藥/某治法對(duì)銀屑病的作用機(jī)制”，研究模式套路化，研究?jī)?nèi)容碎片化，缺乏整體觀和有機(jī)的整合分析，單基因-單靶點(diǎn)/通路研究模式不能反映中藥的作用機(jī)制，系統(tǒng)性闡釋療法的中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵的研究較少，對(duì)促進(jìn)中醫(yī)理論現(xiàn)代化的貢獻(xiàn)度相對(duì)不足。

4.2 選題過(guò)度跟隨熱點(diǎn)科研項(xiàng)目是追求創(chuàng)新性和新穎性的，但更重視科學(xué)性、邏輯性和前期基礎(chǔ)。在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，目前對(duì)于國(guó)家自然基金項(xiàng)目的申請(qǐng)，部分科研思路或選題仍是盲目跟隨國(guó)際研究熱點(diǎn)。不可否認(rèn)，跟隨國(guó)際研究熱點(diǎn)設(shè)計(jì)課題，具有一定的先進(jìn)性和價(jià)值，但是也具有一定的局限性。一方面，過(guò)度的迷信和仿效國(guó)際熱點(diǎn)開(kāi)展研究，往往容易使研究片面化和單一化，不能系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的作用機(jī)制，忽略了中醫(yī)藥研究的特色和本質(zhì)。另一方面，一些申請(qǐng)項(xiàng)目盲目跟從國(guó)際熱點(diǎn)，對(duì)文獻(xiàn)挖掘整理不夠，也未進(jìn)行充分的預(yù)實(shí)驗(yàn)證明，在未明確國(guó)際熱點(diǎn)與銀屑病的關(guān)系之前，就開(kāi)展中醫(yī)藥對(duì)該“熱點(diǎn)”的調(diào)控作用，研究“黑箱”過(guò)多，證據(jù)鏈不足，屬于無(wú)根之木，項(xiàng)目可行性不強(qiáng)。此外，多數(shù)項(xiàng)目申請(qǐng)失敗是由于前期研究基礎(chǔ)薄弱，無(wú)項(xiàng)目直接相關(guān)研究基礎(chǔ)等原因造成的。建議研究者在固定研究方向的基礎(chǔ)上，通過(guò)不斷積累和深入研究，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究動(dòng)態(tài)，找到銀屑病中醫(yī)藥研究的突破點(diǎn)，形成項(xiàng)目的科學(xué)問(wèn)題和假說(shuō)，為解決臨床問(wèn)題和提升療效服務(wù)。

4.3 動(dòng)物模型單一模型動(dòng)物是進(jìn)行基礎(chǔ)研究的重要工具。銀屑病為人類(lèi)特有的疾病，自然出現(xiàn)在非人類(lèi)的動(dòng)物身上的銀屑病病例極為少見(jiàn)，因此，銀屑病動(dòng)物模型難以完全復(fù)制。這一困擾曾阻滯了人們對(duì)銀屑病發(fā)病過(guò)程及治療藥物的研究。近年來(lái)，隨著對(duì)銀屑病病理機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的出現(xiàn)，不斷構(gòu)建了新的銀屑病樣動(dòng)物模型，為銀屑病的研究提供了手段和方法。目前，在銀屑病研究模型的選擇上，可酌情考慮選用自發(fā)性突變鼠模型、生物醫(yī)學(xué)型動(dòng)物模型（小鼠尾部鱗片模型、雌鼠陰道上皮模型等）、藥物誘發(fā)性動(dòng)物模型（普萘洛爾誘導(dǎo)耳部模型、咪喹莫特誘導(dǎo)鼠模型等）、基因工程動(dòng)物模型（K5.STAT3C 轉(zhuǎn)基因模型、KC.Tie2 轉(zhuǎn)基因模型）、復(fù)合動(dòng)物模型、異體移植動(dòng)物模型等。

通過(guò)分析2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)約80%～90%的申請(qǐng)項(xiàng)目采用的是咪喹莫特（imiquimod，IMQ）誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型。究其原因，咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型具有操作簡(jiǎn)單、消耗較少、易于推廣、實(shí)驗(yàn)周期短等優(yōu)勢(shì)。但是該模型的局限性和缺點(diǎn)也不容忽視。雖然咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生的皮損癥狀、病理學(xué)特征及細(xì)胞因子改變都與銀屑病相似，但I(xiàn)MQ外用誘導(dǎo)的只是暫時(shí)的皮膚炎癥爆發(fā)，該模型在IMQ 持續(xù)作用下會(huì)發(fā)生藥物適應(yīng)與耐受的情況，多次使用會(huì)導(dǎo)致皮損出現(xiàn)自限性的傾向，類(lèi)似銀屑病臨床急性期的自愈現(xiàn)象。因此，咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣動(dòng)物模型有時(shí)間窗的限制。另外，不同品系的小鼠對(duì)咪喹莫特的反應(yīng)是不一樣的，咪喹莫特作用于C57BL/6J 小鼠，相較作用于BALB/c 小鼠品系，其炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度輕，疾病進(jìn)展更為緩慢[10]，類(lèi)似慢性炎癥期反應(yīng)。因此，C57BL/6J 相較其他包括BALB/c 在內(nèi)的小鼠品系的給藥表現(xiàn)與人類(lèi)銀屑病表現(xiàn)更為相近[11]。咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型與臨床銀屑病的進(jìn)行期病理變化一致，與中醫(yī)的血熱證型相近，能否用于其他銀屑病中醫(yī)證型的研究仍有待商榷。為了更準(zhǔn)確和系統(tǒng)地開(kāi)展中醫(yī)藥銀屑病研究，建議采用多種動(dòng)物模型互補(bǔ)，或者從臨床、動(dòng)物、細(xì)胞等多層次設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。

4.4 研究方案存在缺陷通過(guò)分析2010～2021年本領(lǐng)域申請(qǐng)項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)方案發(fā)現(xiàn)，部分項(xiàng)目存在常識(shí)性錯(cuò)誤或不足，該類(lèi)設(shè)計(jì)方案的缺陷可能增加研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致課題缺乏科學(xué)性和邏輯性。常見(jiàn)問(wèn)題如下：①對(duì)于中藥的作用機(jī)制或證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究，有部分項(xiàng)目缺少基本的藥效學(xué)研究和作用環(huán)節(jié)探索，直接靶向到某一特定信號(hào)通路、信號(hào)分子、特定蛋白、基因上面，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮Y選過(guò)程和層層遞進(jìn)的邏輯關(guān)系。此外，對(duì)于中藥調(diào)節(jié)特定信號(hào)通路、信號(hào)分子、特定蛋白、基因的研究，有的項(xiàng)目設(shè)計(jì)均是正向?qū)嶒?yàn)，缺少反向和多維度驗(yàn)證環(huán)節(jié)。②將中藥或復(fù)方的粗制劑直接加入細(xì)胞體系中，未考慮到粗制劑的雜質(zhì)成分、pH 值、滲透壓等對(duì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的影響。③方劑組成前后不一致。在同一個(gè)申請(qǐng)人的不同年份的申請(qǐng)書(shū)中，同一個(gè)方劑名稱(chēng)的中藥復(fù)方組成卻不同，忽視了中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，缺乏科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性和可重復(fù)性。雖然臨證加減是中醫(yī)臨床診療的特色，但在開(kāi)展基礎(chǔ)研究時(shí)，需要從共性角度出發(fā)解決科學(xué)問(wèn)題。④研究指標(biāo)關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，存在指標(biāo)堆砌現(xiàn)象。解決科學(xué)問(wèn)題是科研項(xiàng)目的目標(biāo)，研究指標(biāo)的檢測(cè)分析需要圍繞科學(xué)問(wèn)題設(shè)計(jì)。但部分項(xiàng)目過(guò)度追求新技術(shù)、新方法，忽視了研究的真正目的和邏輯關(guān)系。中醫(yī)藥研究需要借鑒現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的新技術(shù)、新方法，但新技術(shù)、新方法只是解決科學(xué)問(wèn)題的手段，不能誤將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新技術(shù)、新方法作為項(xiàng)目的創(chuàng)新點(diǎn)。

4.5 外用藥物新劑型研究較少中藥外用制劑具有悠久的歷史和顯著的特色，外用藥的使用在皮膚病尤其是尋常型銀屑病的治療中起著不可或缺的作用。但目前中藥治療銀屑病的外用劑型多為散劑、油調(diào)劑和膏劑等，劑型較原始，透皮吸收差，影響了中藥外用制劑的推廣和使用。在近12年的申請(qǐng)項(xiàng)目中，只有8 項(xiàng)關(guān)于外用劑型改進(jìn)或靶向給藥的項(xiàng)目，但都沒(méi)有獲得資助。建議研究者借鑒現(xiàn)代生物材料及制劑的新技術(shù)，找準(zhǔn)科學(xué)問(wèn)題，開(kāi)展制劑提升研究。

4.6 高水平研究論文和成果少截至2021年3月份，2010～2021年銀屑病中醫(yī)藥研究領(lǐng)域國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目共有45 項(xiàng)結(jié)題，與其他中醫(yī)二級(jí)學(xué)科相比，中醫(yī)皮膚外科領(lǐng)域的高水平論文和國(guó)家級(jí)成果較少，重大、重點(diǎn)項(xiàng)目領(lǐng)域布局、杰出人才培養(yǎng)等方面尚顯不足，提示今后的研究要認(rèn)清差距，提高研究質(zhì)量，注重人才培養(yǎng)。

5 展望

中醫(yī)藥在治療銀屑病的過(guò)程中形成了系統(tǒng)的理論和方藥。面向臨床需求，提高中醫(yī)藥療效，更好地為人民健康服務(wù)，是銀屑病中醫(yī)藥研究的主要目標(biāo)。中醫(yī)銀屑病研究領(lǐng)域的科研選題應(yīng)當(dāng)以解決臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，將科學(xué)問(wèn)題與臨床需求相結(jié)合，精準(zhǔn)選題，通過(guò)解決技術(shù)瓶頸背后的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，使基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化或?yàn)榕R床應(yīng)用提供參考。中醫(yī)藥治療銀屑病有著顯著的優(yōu)勢(shì)和療效，但是隨著細(xì)胞因子單抗等生物制劑的迭代更新，副作用減少，患者對(duì)生物制劑可接受度逐漸升高，在這樣的背景下，中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)如何體現(xiàn)？目前銀屑病治療是否存在“卡脖子”問(wèn)題？中西醫(yī)結(jié)合治療銀屑病能否實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，達(dá)到快速清除皮損，減少或延緩復(fù)發(fā)的目的？這都是值得思考和關(guān)注的問(wèn)題。

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展為銀屑病等皮膚病的研究提供了契機(jī)，皮膚病的研究涉及到生命、信息、化學(xué)等多個(gè)學(xué)科，以及從基礎(chǔ)到臨床、從科學(xué)到工程多個(gè)側(cè)面。因此研究需要醫(yī)學(xué)科研工作者與其他學(xué)科研究者高度協(xié)同，通力合作開(kāi)展研究，提升系統(tǒng)能力。NSFC 鼓勵(lì)學(xué)科交叉，提倡在繼承發(fā)揚(yáng)中醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)和特色的基礎(chǔ)上，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，顯示中醫(yī)學(xué)的臨床療效并明確其作用機(jī)制；積極構(gòu)建中醫(yī)學(xué)多學(xué)科交叉研究平臺(tái)，努力闡明中醫(yī)學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，解決“卡脖子”問(wèn)題。中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論最具特色的就是“整體觀”“動(dòng)態(tài)觀”“辨證觀”，與系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路極其相似。今后的研究可通過(guò)高通量的基因測(cè)序、表觀遺傳和分子網(wǎng)絡(luò)檢測(cè)、單細(xì)胞測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、空間組學(xué)測(cè)序等前沿技術(shù)獲取中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)資料，分析單個(gè)或多個(gè)分子通路動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)變化，構(gòu)建病證共性和個(gè)性特點(diǎn)，尋找中醫(yī)藥治療銀屑病的特異性靶點(diǎn)或分子網(wǎng)絡(luò)。運(yùn)用整體觀研究銀屑病等疑難、慢性復(fù)雜性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，以及中醫(yī)防治優(yōu)勢(shì)病種的理論基礎(chǔ)和療效評(píng)價(jià)研究，將為提高中醫(yī)學(xué)醫(yī)療保健服務(wù)能力和水平提供理論支撐。