針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

黃瑋， 陳肖霖， 黃宏強(qiáng)， 湯湘江， 徐浩祥

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

腦卒中可以導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降，此類病癥被稱為腦卒中后認(rèn)知功能障礙（Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI）[1]。PSCI 的病因是反復(fù)發(fā)作和多發(fā)性梗塞所致的局部血流減少[2]。PSCI可以導(dǎo)致患者死亡[3]、延長(zhǎng)患者住院時(shí)間[4]、造成患者殘疾[5]，PSCI 大幅降低了患者的生活質(zhì)量[6]。藥物治療[7]與康復(fù)訓(xùn)練[8]是臨床上治療PSCI 的主要方式。近年來，針灸在臨床治療PSCI 的過程中取得了良好的臨床療效，但并未被納入《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》中[9]。雖然有Meta 分析結(jié)果[10]顯示，在臨床上針灸治療PSCI 效果顯著，但是在臨床實(shí)踐過程中，針灸療法很少單獨(dú)應(yīng)用于治療PSCI，針灸療法往往伴隨著藥物治療。

針?biāo)幗Y(jié)合通常是指針灸聯(lián)合藥物以及其他療法的代稱，在臨床上被廣泛應(yīng)用。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，對(duì)比于單獨(dú)應(yīng)用針刺或藥物治療，針?biāo)幗Y(jié)合往往能取得更好的臨床療效。但因相關(guān)研究較少，仍存在一定的爭(zhēng)議。因此，本研究對(duì)針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床治療決策提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、美國(guó)醫(yī)學(xué)在線（Pubmed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Embase）及國(guó)際循證醫(yī)學(xué)圖書館（Cochrane Library）六大數(shù)據(jù)庫。檢索語言為中文和英文；檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2021年6月1日；采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫檢索式為：“針灸”O(jiān)R“針?biāo)幗Y(jié)合”AND“腦卒中后認(rèn)知功能障礙”。英文數(shù)據(jù)庫檢索式（參考MeSH 醫(yī)學(xué)主題詞）為：“Acupuncture Therapy”O(jiān)R“Acupuncture Therapy”O(jiān)R“Pharmacoacupuncture Treatment”O(jiān)R“Treatment， Pharmacoacupuncture” AND “Post-Stroke Cognitive Impairment”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究須符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)方可納入：（1）通過既定檢索策略檢索出的研究；（2）采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）設(shè)計(jì)；（3）對(duì)照組為單獨(dú)應(yīng)用藥物治療或針灸治療；（4）觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上添加針灸治療或藥物治療使其形成針?biāo)幗Y(jié)合療法；（5）對(duì)于同一研究不同語種發(fā)布的文獻(xiàn)僅納入1 篇（中文優(yōu)先）；（6）應(yīng)用相對(duì)權(quán)威的評(píng)價(jià)指標(biāo)如簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）[11]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[12]評(píng)價(jià)療效，有效率計(jì)算方式合理（盡量參考指南相關(guān)內(nèi)容制定有效率計(jì)算方式）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除各數(shù)據(jù)庫中以下類型的文獻(xiàn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)；（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)描述不全的文獻(xiàn)；（3）干預(yù)措施描述不全的的文獻(xiàn)；（4）不能提供所應(yīng)用藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估方法

由于針灸治療的特殊性，本研究參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)絡(luò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[13]制定質(zhì)量評(píng)估細(xì)則用于評(píng)估文獻(xiàn)的質(zhì)量。從隨機(jī)過程、分配隱藏、臨床醫(yī)生致盲、研究結(jié)果評(píng)估與統(tǒng)計(jì)分析致盲、結(jié)果是否完整、是否存在選擇性報(bào)告、其他偏倚共7個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估?！笆恰薄胺瘛薄拔粗狈謩e代表低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 資料提取

由本課題組中2名接受過專業(yè)培訓(xùn)的科研人員獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，采用NoteExpress 3.2.0 軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行整理。首先，進(jìn)行初步篩選，通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；然后，對(duì)較為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀全文，排除不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)納入過程中如果遇到分歧，則通過討論或交由第三方研究人員進(jìn)行協(xié)助判斷。使用預(yù)先準(zhǔn)備好的資料提取表進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)基本信息：作者、年份；研究基本信息：樣本量、平均年齡及平均病程、干預(yù)及對(duì)照措施、治療療程、結(jié)局指標(biāo)、基線是否一致等。上述過程均由2 名研究者獨(dú)立完成，若存在異議時(shí)，則采用討論的方式解決，若協(xié)商后仍未能解決，將與第3位評(píng)價(jià)員討論后決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)處理

采用Cochrane 中推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析與亞組分析。對(duì)于文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)；當(dāng)I2≥50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)。應(yīng)用Stata 15.0 軟件對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，找出異質(zhì)性高的原因。應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk radio，RR）模型分析二分類變量，應(yīng)用平均差（mean difference，MD）模型分析連續(xù)性變量，并應(yīng)用RevMan 5.4自帶的漏斗圖生成器進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測(cè)。將P＜0.05設(shè)定為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步篩選共獲得中英文相關(guān)文獻(xiàn)1182篇，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11 項(xiàng)研究[13-23]，病例數(shù)共計(jì)976例，其中，觀察組488例，對(duì)照組488例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the literature on the combination of acupuncture and Chinese medicine in the treatment of PSCI （±s）

表1 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the literature on the combination of acupuncture and Chinese medicine in the treatment of PSCI （±s）

①：神經(jīng)功能相關(guān)量表；②：腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；③：血清炎癥因子；④：不良反應(yīng)；⑤：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；⑥：生活質(zhì)量評(píng)估；⑦：臨床有效率；⑧：MMSE評(píng)分；⑨：MoCA評(píng)分

納入研究劉爽2021[13]劉紅建2020[14]孫遠(yuǎn)征2011[15]宋書昌2013[16]張小英2018[17]李俊2019[18]李朝健2020[19]王凌飛2018[20]薛善樂2016[21]鄧茹2021[22]項(xiàng)蓉2019[23]樣本量/例觀察組4040366038613964304040對(duì)照組4040366038613964304040年齡/歲觀察組55.41±4.1261.42±15.6763.6±5.862.50±4.5268.9±4.962.88±9.6359.74±5.4369.33±7.5663±759±362.2±4.6對(duì)照組55.67±4.3261.58±15.4964.1±5.563.01±4.6769.5±5.563.15±9.4960.07±5.3271.42±8.6762±860±361.9±4.6療程/周4 4 4 42個(gè)月8 8 10122個(gè)月8干預(yù)措施觀察組益智開竅針法+鹽酸多奈哌齊片活血通絡(luò)湯+針刺治療安理申+頭穴叢刺尼莫地平片+針刺艾地苯醌+方氏頭針回陽九針+通竅活血湯丁苯酞膠囊+針刺治療尼莫地平片+醒腦開竅針刺法多奈哌齊片+智三針治療尼莫地平片+針刺治療尼莫地平片+針刺治療對(duì)照組鹽酸多奈哌齊片活血通絡(luò)湯安理申尼莫地平片艾地苯醌回陽九針丁苯酞膠囊尼莫地平篇多奈哌齊片尼莫地平片尼莫地平片結(jié)局指標(biāo)①②③④⑧⑨①③⑤⑥⑨①⑦⑧⑦⑧①⑥⑦⑧①③⑥⑦⑧⑨①②③⑦⑨③⑧⑨⑦⑨①③④⑦⑧⑨⑥⑦⑧倫理委員會(huì)批準(zhǔn)說明（無編號(hào)）說明（無編號(hào)）未說明未說明說明（無編號(hào)）說明未說明說明（無編號(hào)）未說明未說明說明（無編號(hào)）

圖1 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Literature retrival flowchart of acupunctune combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由于針灸治療的特殊性，針灸相關(guān)RCT 不便做盲法，納入的文獻(xiàn)中，有1項(xiàng)研究[18]中提到了分配隱藏，做到了數(shù)據(jù)收集及分析的盲法，有1項(xiàng)研究[18]提供了倫理審核編號(hào)，故李俊2019[18]的綜合評(píng)分最高。有8 項(xiàng)研究[13，16-22]具體描述了隨機(jī)方法且方案和數(shù)據(jù)完整。有3 項(xiàng)研究[14-15，23]并未具體描述隨機(jī)方法。整體研究水平偏低，容易產(chǎn)生偏倚。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Risk of bias assessment for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率

2.3.1.1 臨床有效率森林圖

納入的11 項(xiàng)研究中，有8 項(xiàng)研究[15-19，21-23]報(bào)道了臨床有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間無異質(zhì)性（P= 0.78，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床總有效率高于單用針灸或藥物治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.25，95%CI（1.16，1.35），Z=5.73（P＜0.00001）]。結(jié)果見圖4。

圖4 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙臨床有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of the clinical efficacy rate of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.3.1.2 臨床有效率漏斗圖

采用漏斗圖對(duì)森林圖結(jié)果進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示：漏斗圖中兩側(cè)接近對(duì)稱，發(fā)表性偏倚存在的可能性較小。結(jié)果見圖5。

圖5 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙臨床有效率漏斗圖Figure 5 Funnel chart of the clinical efficacy of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.3.2 MMSE評(píng)分

2.3.2.1 MMSE評(píng)分森林圖

納入的11項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究[13，15-18，20，22-23]采用MMSE 評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間異質(zhì)性高（P=0.0003，I2=74%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的MMSE 評(píng)分優(yōu)于單用針灸或藥物治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD =2.86，95%CI（2.01，3.71），Z=6.60]，說明觀察組綜合療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見圖6。

圖6 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙簡(jiǎn)易精神狀態(tài)（MMSE）評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of MMSE scores for PSCI treated with acupuncture combined with Chinese medicine

2.3.2.2 MMSE評(píng)分異質(zhì)性來源分析

由于MMSE 評(píng)分的異質(zhì)性較強(qiáng)，故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，王凌飛2018[20]和鄧茹2021[22]的研究為異質(zhì)性的主要來源。通過閱讀發(fā)現(xiàn)其研究對(duì)象為輕度認(rèn)知功能障礙患者，與其余6項(xiàng)研究相比較，王凌飛2018[20]和鄧茹2021[22]的研究患者病情較輕，導(dǎo)致觀察組與對(duì)照組差別過大，因此產(chǎn)生異質(zhì)性。結(jié)果見圖7。通過亞組分析結(jié)果也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，當(dāng)將王凌飛2018[20]和鄧茹2021[22]的研究獨(dú)立分組時(shí)，2組的I2=0。結(jié)果見圖8。

圖7 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙簡(jiǎn)易精神量表（MMSE）評(píng)分敏感性分析結(jié)果Figure 7 Sensitivity analysis result of MMSE scores for PSCI treated with acupuncture combined with Chinese medicine

圖8 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙簡(jiǎn)易精神量表（MMSE）亞組分析森林圖Figure 8 Forest plot of MMSE subgroup analysis for PSCI treated with a combination of acupuncture and medicine

2.3.3 MoCA評(píng)分

2.3.3.1 MoCA評(píng)分森林圖

納入的11 項(xiàng)研究中，有7 項(xiàng)研究[13-14，18-22]報(bào)道了MoCA評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間異質(zhì)性高（P=0.005，I2=67%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的MoCA評(píng)分優(yōu)于單用針灸或藥物治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = 2.56，95%CI（1.77，3.34），Z= 6.39]，說明觀察組綜合療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果見圖9。

圖9 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 9 Meta-analysis forest plot of MoCA scores for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3.3.2 MoCA評(píng)分異質(zhì)性來源分析

由于MoCA評(píng)分的異質(zhì)性較強(qiáng)，故對(duì)其進(jìn)行了敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源為文獻(xiàn)[19]，通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，此文獻(xiàn)的研究是唯一一個(gè)應(yīng)用丁苯酞膠囊治療的RCT。丁苯酞僅推薦用于缺血性腦卒中，缺乏治療出血性腦卒中的證據(jù)，我們推測(cè)是此原因?qū)е卤狙芯慨a(chǎn)生異質(zhì)性。結(jié)果見圖10。亞組分析結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。將文獻(xiàn)研究[19]單獨(dú)分組后，其余研究的I2=2%，提示異質(zhì)性極低。

圖10 針?biāo)幗Y(jié)合治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分敏感性分析Figure 10 Sensitivity analysis of MoCA scores for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3.4 不良反應(yīng)

納入的研究中僅有2 項(xiàng)研究[13，22]詳細(xì)描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，樣本量過少，因此未做森林圖。劉爽2021[13]的研究結(jié)果顯示，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，多于對(duì)照組的5%。鄧茹2021[22]的研究結(jié)果顯示，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，多于對(duì)照組的22.5%。仍需要更多研究判斷針?biāo)幗Y(jié)合的不良反應(yīng)。

3 討論

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（PSCI）患者多因久病而病機(jī)虛實(shí)夾雜，常為本虛標(biāo)實(shí)，其病位在腦。中風(fēng)之后，腦絡(luò)被風(fēng)痰之邪閉阻，腦內(nèi)氣血津液不得輸布，或因正氣過于虛弱，不能濡養(yǎng)清竅導(dǎo)致PSCI。中醫(yī)臨床上常用針?biāo)幗Y(jié)合的方法治療PSCI?，F(xiàn)代研究表明，針灸具有抗細(xì)胞凋亡的作用[24]，可以抑制神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腦細(xì)胞的凋亡，以達(dá)到治療的目的。本研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗Y(jié)合治療PSCI 的效果優(yōu)于單用針刺或單用藥物，其療效主要體現(xiàn)在改善認(rèn)知能力方面。目前，針對(duì)PSCI 的治療，主要方案是營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)相關(guān)的藥物[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的方式改善海馬突觸的可塑性，達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的[25]，與目前臨床上治療PSCI 的思路相同。因此，有研究者推測(cè)針灸和藥物共同應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同的作用。

本次研究共納入11 篇RCT 文獻(xiàn)，共976例患者，結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合的治療方案在臨床療效、改善MMSE評(píng)分、提升MoCA評(píng)分方面均優(yōu)于單用針灸或藥物。由于報(bào)道安全性指標(biāo)的研究較少，安全性方面仍有待探究，就目前的證據(jù)來看，安全性與單用針灸或藥物接近。

本次納入的研究均未提及《赫爾辛基宣言》[26]，僅有1項(xiàng)研究[18]提及盲法，隨機(jī)方式過于簡(jiǎn)單，說明目前階段針?biāo)幗Y(jié)合治療PSCI 的臨床試驗(yàn)水平不高。本研究所納入的文獻(xiàn)中，納入的病例數(shù)過少，最多僅為128例。治療方案統(tǒng)一性不夠，選穴多樣，治療時(shí)間缺乏統(tǒng)一性。PSCI 病程長(zhǎng)，易反復(fù)，納入的文獻(xiàn)研究均無隨訪數(shù)據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同的針刺方案結(jié)合不同的藥物均可以產(chǎn)生較好的臨床療效，可以通過更多的臨床研究去探究最佳針刺方案與藥物方案，通過不同的治療周期，尋找針灸與藥物干預(yù)在PSCI 病程中的量效關(guān)系。也可進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)辨證體系的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)不同人群進(jìn)行研究。有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究，為針灸在臨床上的推廣獲得更多的證據(jù)。

綜上所述，針?biāo)幗Y(jié)合治療PSCI 在提高臨床療效、改善MMSE評(píng)分、提升MoCA評(píng)分方面均優(yōu)于單用針灸或藥物，但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，仍需進(jìn)一步研究去驗(yàn)證其療效。安全性方面，由于納入文獻(xiàn)中安全性相關(guān)報(bào)道較少，尚不能得出結(jié)論。