大柴胡湯加減治療中風(fēng)后不寐少陽陽明熱證的臨床療效觀察

梁露， 肖純，2

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東深圳 518100]

腦卒中（中醫(yī)稱之為中風(fēng)）包括缺血性卒中和出血性卒中，是造成死亡和殘疾的全球第二大原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增1300萬腦卒中患者[1]；在國內(nèi)，腦卒中的發(fā)病率大約為120/10萬～180/10萬人，在我國人口日益老齡化的背景下，腦卒中的發(fā)病率預(yù)計(jì)會繼續(xù)增加，這將進(jìn)一步加劇國家和社會的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。腦卒中患者急性期后多遺留后遺癥，故近年來關(guān)于腦卒中后患者的神經(jīng)康復(fù)備受關(guān)注。而失眠（中醫(yī)稱之為不寐）在腦卒中后患者中的發(fā)生率較高，且腦卒中后失眠會影響患者的神經(jīng)功能修復(fù)，增加再發(fā)卒中的風(fēng)險，但在康復(fù)過程中卻很少得到廣泛的關(guān)注和研究。基于此，本研究觀察了大柴胡湯加減治療中風(fēng)后不寐少陽陽明熱證患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2021年6月在深圳市寶安中醫(yī)院腦病科就診且明確診斷為中風(fēng)后不寐少陽陽明熱證的患者，共78例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各39例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出血性卒中參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會提出的《中國腦出血診治指南（2019）》[3]中有關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。缺血性卒中參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會提出的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中有關(guān)缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[5]中有關(guān)失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）中風(fēng)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病癥部分》[6]中有關(guān)中風(fēng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）不寐中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中有關(guān)內(nèi)容制定不寐少陽陽明熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：入睡困難、醒后不能入睡，重者徹夜不寐，口苦咽干、大便干結(jié)難解。次癥：頭暈?zāi)垦?、心煩易怒、惡心欲嘔、往來寒熱、腹部脹滿、尿黃赤。舌脈：舌紅，苔薄黃，或舌紅絳，苔黃厚膩，脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡在20～70歲之間；②符合上述腦卒中和失眠的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合中風(fēng)后不寐少陽陽明熱證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③均為首次發(fā)??；④生命體征平穩(wěn)；⑤中風(fēng)前不存在睡眠障礙，中風(fēng)后不伴有意識及認(rèn)知功能障礙，能獨(dú)立或在他人的協(xié)助下完成各種量表的測評；⑥2 周內(nèi)未服用過對睡眠有任何影響的藥物；⑦匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分＞7分；⑧本人及其監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心臟疾病、肺功能受損、高血壓及肝腎功能受損的患者；②對本次臨床試驗(yàn)過程中所使用的藥品過敏的患者；③病情不穩(wěn)定或加重的患者；④目前正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者；⑤合并精神疾病或惡性腫瘤的患者；⑥拒絕簽署知情同意書的患者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)①中途自行退出的患者；②治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；③未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效評估的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療 入組患者均需依據(jù)病情進(jìn)行腦卒中后基礎(chǔ)治療，如缺血性卒中患者可予抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抑酸護(hù)胃、降壓等治療，腦出血患者可予降壓、止血等治療。同時做好健康宣教，睡前勿暴飲暴食，以及治療期間避免飲用咖啡、濃茶等含有興奮性物質(zhì)的飲料。

1.6.2 對照組 在基礎(chǔ)治療的同時給予阿普唑侖片口服治療。用法：阿普唑侖片（山東信誼制藥股份有限公司生產(chǎn)， 批準(zhǔn)文號： 國藥準(zhǔn)字H37021444），口服，每次0.4 mg，每日1次，睡前半小時服用。連續(xù)治療2周后評價療效。

1.6.3 治療組 給予大柴胡湯加減治療。方藥組成：柴胡15 g，黃芩15 g，白芍15 g，姜半夏10 g，生姜15 g，枳實(shí)10 g，大棗10 g，大黃5 g（后下），酸棗仁20 g，磁石20 g（先煎），珍珠母20 g（先煎），旋覆花10 g（包煎）。以上中藥飲片均由廣東康美藥業(yè)有限公司提供，并由深圳市寶安中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮。每天1劑，煎取300 mL，分2次于中餐及晚餐后半小時服用，每次150 mL。連續(xù)治療2周后評價療效。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 睡眠質(zhì)量評估 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分評估患者的睡眠改善情況，分值越低，表示睡眠質(zhì)量越好。觀察2組患者治療前后PSQI評分的變化情況。

1.7.2 生活質(zhì)量評估 采用腦卒中專用生活質(zhì)量量表（SS-QOL）評分評估腦卒中患者的生活質(zhì)量，分值越低，提示生活質(zhì)量越差。觀察2組患者治療前后SS-QOL評分的變化情況。

1.7.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定。痊愈：睡眠6 h以上或時間正常，睡眠深沉且醒后不感疲倦；顯效：睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度明顯增加且癥狀改善明顯；有效：睡眠時間雖增加未達(dá)到3 h，但患者的癥狀有所減輕；無效：睡眠無任何改善或失眠較治療前加重?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組39例患者中，男21例，女18例；年齡48 ～70歲，平均（60.12 ± 6.26）歲；病程2 ～10 個月，平均（4.97 ±1.05）個月。對照組39例患者中，男23例，女16例；年齡51 ～70歲，平均（60.61±5.24）歲；病程2 ～9個月，平均（5.05±1.40）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：連續(xù)治療2 周后，治療組的總有效率為87.2%（34/39），對照組為69.2%（27/39），組間比較，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組腦卒中后失眠患者的臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of post-stroke insomnia patients [例（%）]

2.3 2組患者治療前后PSQI評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PSQI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PSQI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對PSQI評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組腦卒中后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組腦卒中后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數(shù)/例3939治療前15.92±0.3415.23±0.41治療后8.82±3.89①②11.10±4.69①

2.4 2組患者治療前后SS-QOL評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的SS-QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的SS-QOL 評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），且治療組對SS-QOL 評分的提高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組腦卒中后失眠患者治療前后SS-QOL評分比較Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組腦卒中后失眠患者治療前后SS-QOL評分比較Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數(shù)/例3939治療前112.94±0.82113.89±0.76治療后140.23±5.36①②125.28±6.28①

3 討論

失眠既是腦卒中的獨(dú)立危險因素，也是腦卒中后最常見的并發(fā)癥，在腦卒中后患者中的發(fā)病率為38.2%，在急性期，其發(fā)病率則高達(dá)68.0%[9]。近年來，隨著對腦卒中后失眠研究的深入，研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，腦卒中后失眠不僅會影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)，明顯增加認(rèn)知功能障礙，而且與腦卒中后無失眠患者相比，腦卒中后失眠患者有著更高的再發(fā)卒中的風(fēng)險。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于腦卒中治療的研究大多致力于提高患者的生存率以及肢體、語言功能的康復(fù)，往往忽視對腦卒中后失眠的管理，從而影響了患者長期生活質(zhì)量的改善。因此，及早地對腦卒中后失眠進(jìn)行干預(yù)，對提高患者的生活質(zhì)量，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，減少再發(fā)卒中的風(fēng)險，以及改善患者的預(yù)后有著重要的意義。

腦卒中后失眠的確切機(jī)制尚未清楚，主要認(rèn)為與以下幾方面有關(guān)：①與卒中后引起的大腦器質(zhì)性改變關(guān)系密切，主要為與睡眠中樞相關(guān)的部位，比如基底節(jié)、腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、額葉底部、皮質(zhì)下丘腦的病變[12]。②卒中后引起的大腦結(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素調(diào)控失衡，這也可能是導(dǎo)致卒中后失眠發(fā)生的重要原因[13]。③受患者腦卒中后出現(xiàn)焦慮抑郁情緒以及卒中后鎮(zhèn)靜藥物的不規(guī)范使用的影響[13-14]。

目前，國內(nèi)外尚未形成腦卒中后失眠的防治指南，臨床在基于循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上主要使用苯二氮卓類受體激動劑（BDZ）治療腦卒中后失眠。但也有證據(jù)表明，BDZ 的使用會增加腦卒中患者的病死率，而且其長期使用將會產(chǎn)生耐藥性等各種不良反應(yīng)[15]。而新上市的褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑等，因其療效尚缺乏強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支撐，目前并不作為一線藥物推薦使用。

在中醫(yī)學(xué)中，對中風(fēng)和不寐都有相當(dāng)多的論述，但對于二者的關(guān)系，則鮮有文獻(xiàn)提及。有關(guān)不寐的病因病機(jī)，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有了詳細(xì)的論述，并最早提出了脾胃病與失眠的密切關(guān)系，如《素問·逆調(diào)論》曰：“胃不和則臥不安”，說明脾胃功能失衡，宿食、頑痰停聚，上擾神竅，可致不寐。由此可見，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時代就已經(jīng)對中樞神經(jīng)（CNS）與消化系統(tǒng)之間的聯(lián)系有了初步的認(rèn)識。東漢時期的張仲景對失眠亦有著十分深刻的認(rèn)識，失眠在《傷寒論》中被描述為“不得眠”“不得臥”“不能臥”。除臨床被歷代醫(yī)家廣泛認(rèn)可的虛勞虛煩不得眠之酸棗仁湯證外，張氏提出陽明經(jīng)有熱結(jié)亦可導(dǎo)致不寐，如《傷寒論》第242條：“病人小便不利，大便乍難乍易……，喘冒不能臥者，有燥屎也，宜大承氣湯”。

現(xiàn)代研究表明，少陽陽明熱證是腦卒中后常見的證候，其中又以急性期最為常見，腦卒中急性期常見的癥狀如失眠、咽干、口苦、大便干結(jié)、脈弦滑數(shù)等，均為肝胃實(shí)熱之象，其證候與傷寒少陽陽明合病相符合[16]。傷寒六經(jīng)辨證能夠高度概括機(jī)體受病邪侵襲后所處的病理狀態(tài)。卒中后機(jī)體陰陽失調(diào)，氣血逆亂，病情復(fù)雜，用六經(jīng)辨證論治中風(fēng)后失眠可最大程度地把握疾病的主要矛盾，方證對應(yīng)，可產(chǎn)生桴鼓效應(yīng)。因此，本研究采用大柴胡湯為基本方進(jìn)行加減治療中風(fēng)后不寐。

經(jīng)方大柴胡湯被歷代醫(yī)家認(rèn)為是治療少陽陽明合病的經(jīng)典方劑，該方源自漢代張仲景的《傷寒論》，由小柴胡湯與小承氣湯加減化裁而成，既可和解少陽之邪，又可滌蕩陽明胃腸之熱結(jié)，為雙解少陽陽明里實(shí)之劑。方中柴胡性微寒、味苦，既能和解少陽之邪，又能調(diào)胃腸之氣，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其能“去腸胃中結(jié)氣，久服輕身，明目”。黃芩性寒、味苦，能清瀉少陽郁熱，以透達(dá)少陽。大黃、枳實(shí)苦寒，能清瀉陽明里熱，以行氣破結(jié)。芍藥味酸甘、性微寒，可柔肝和營通便。半夏辛散，和胃降逆。筆者在臨床實(shí)踐中常加入質(zhì)重咸寒之品，如磁石、珍珠母，利用其質(zhì)重咸寒之性入肝經(jīng)平肝潛陽，重鎮(zhèn)安神。再添以酸棗仁養(yǎng)肝安魂，佐以旋覆花化痰熱、降陽明之濁氣。生姜、大棗調(diào)脾胃、和營衛(wèi)。諸藥合用，和解少陽，滌蕩胃腸，從而使邪熱得以從少陽、陽明分消而散。

現(xiàn)代醫(yī)家對大柴胡湯的運(yùn)用既往多集中在消化系統(tǒng)疾病，近年來發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管意外、焦慮抑郁等方面也可取得令人滿意的療效。劉志剛等[17]應(yīng)用Arrowsmith 系統(tǒng)對大柴胡湯的作用機(jī)制進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大柴胡湯現(xiàn)代應(yīng)用主要涉及的器官是胃腸道、腦和下丘腦。據(jù)有關(guān)研究[18]報(bào)道，CNS與消化系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，睡眠障礙可能是消化系統(tǒng)疾病的主要癥狀，CNS與消化系統(tǒng)存在緊密的聯(lián)系，大柴胡湯可能通過對消化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)從而作用于CNS。

Reynolds A C 等[19]認(rèn)為，消化系統(tǒng)與CNS 的緊密聯(lián)系是通過微生物組-腸-腦軸（MGBA）來實(shí)現(xiàn)的，胃腸道菌群變化可以通過MGBA 影響宿主的晝夜節(jié)律，調(diào)節(jié)宿主的睡眠和心理狀態(tài)。腸道微生物可以產(chǎn)生激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach），這些生物活性物質(zhì)可以通過迷走神經(jīng)途徑影響CNS，對相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生興奮或抑制，從而促進(jìn)睡眠-覺醒周期的轉(zhuǎn)換，也可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細(xì)胞以及調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)[20]。

已有文獻(xiàn)報(bào)道，大柴胡湯可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的作用治療多種疾病，大柴胡湯可能通過對MGBA 的調(diào)節(jié)作用治療腸易激綜合征伴抑郁。研究[21]發(fā)現(xiàn)，與雙歧桿菌組相比，大柴胡湯組對腸易激綜合征合并抑郁患者的精神抑郁癥狀有明顯的改善作用。本研究結(jié)果提示，大柴胡湯可能通過調(diào)節(jié)MGBA 來調(diào)節(jié)卒中后睡眠減少，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

通過糾正腸道菌群失調(diào)來預(yù)防中樞神經(jīng)病變的思路正在成為中風(fēng)藥物研究的新方向。目前，已有學(xué)者報(bào)道[22]，利用糞原移植技術(shù)（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）治療神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕　⒓顾鑲?cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥）可能有助于改善病情，但尚處在探索階段。通過開發(fā)中醫(yī)藥典籍中記載的對中風(fēng)有相關(guān)功效的中藥與方劑來探討通過腸道菌群干預(yù)治療腦卒中及其并發(fā)癥，這一方法具有較好的研究前景，可作為中藥新藥開發(fā)的一個新方向。

本研究結(jié)果顯示，治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組對匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分的降低作用及對腦卒中專用生活質(zhì)量量表（SS-QOL）評分的提高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明兩種方法治療腦卒中后失眠均有效，但大柴胡湯加減治療中風(fēng)后不寐少陽陽明熱證患者的療效比口服阿普唑侖更顯著，其在改善患者睡眠質(zhì)量、提高患者生活質(zhì)量方面作用更明顯，值得臨床推廣使用。