ICU獲得性肌無力中醫(yī)證型與臨床預后相關性的回顧性研究

彭志龍， 梁勇， 鄧熙， 徐象輝， 陳靜， 林新鋒， 陳偉燾， 張宇

[1.深圳市寶安中醫(yī)院（集團），廣東深圳 518133；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405]

ICU 獲得性肌無力（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）被定義為一種“當患者病情危重時出現(xiàn)的除疾病本身外沒有其他解釋的全身性肢體無力綜合征”，其特征是四肢骨骼肌和呼吸肌彌漫性無力[1]。ICUAW是ICU常見的疾病，發(fā)病率高達56%～80%[2]，多見于膿毒癥、休克及多器官功能障礙的患者[3]，70%～100%的膿毒癥患者發(fā)生持續(xù)性獲得性的肌無力[4-7]。功能獨立性量表（functional independence measure，F(xiàn)IM）是一個國內(nèi)外常用評定功能狀態(tài)的量表[8-11]，ICUAW患者出院后的健康相關生活質量和體力活動在12 個月后仍未完全恢復[12]，嚴重的肌肉無力及運動功能不全最長可持續(xù)5年，肌力與功能狀態(tài)評分（包括FIM 評分）呈正相關[13-14]。有研究[15]表明，F(xiàn)IM量表中自理能力、轉移能力、步行能力分數(shù)越低的患者具有更高的90 d 全因死亡率。中醫(yī)學尚無ICUAW 的病名，但根據(jù)ICUAW 的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“痿證”范疇[16-17]。目前，中醫(yī)界對痿證已有一些探討[18-19]，齊文升[20]從理論分析，認為ICUAW的發(fā)病與脾、腎、肝三臟關系密切，重點在脾。目前中醫(yī)界研究ICUAW 的結局指標多集中在住院期間的疾病急性期，且主要是關于中醫(yī)藥治療手段干預ICUAW 的療效研究[21-24]，對于更遠期的預后指標以及中醫(yī)證型的研究較少。辨證論治是中醫(yī)療效的基礎，辨證是中醫(yī)藥治療疾病的前提，研究證型與ICUAW 預后相關性對于研究中醫(yī)藥治療ICUAW 有重要意義。本研究擬探討在ICU 中，ICUAW 不同證型與患者臨床預后的相關性，著重分析ICUAW 不同證型患者在運動功能、復合終點事件發(fā)生風險（終點事件定義為：入住ICU 的90 d內(nèi)患者發(fā)生全因死亡、非計劃重入院或重入ICU）及存活情況等方面的差異，研究結果或許能為中醫(yī)藥干預ICUAW 的研究提供思路，為中西醫(yī)結合診治ICUAW 策略的制定提供參考。現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性隊列研究方法，選取2017年5月至2019年9月入住廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科（ICU）且符合納入標準的94例ICUAW 患者作為研究對象，并按評估的中醫(yī)證型進行分組。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 使用英國的醫(yī)學研究委員會（Medical Research Council，MRC）肌力評定量表得出的總分小于48 分（沒有其他明顯的虛弱原因）作為ICUAW的診斷標準[1，3]。

1.2.2 納入標準 ①年齡≥18歲；②MRC 評分＜48分；③首次入住ICU；④病歷資料完整的患者。

1.2.3 排除標準 ①既往有神經(jīng)肌肉病變或入院即有新診斷的神經(jīng)肌肉疾病的患者；②惡性腫瘤或轉移性腫瘤或正在進行化療的患者；③ICU停留時間＜7 d的患者；④病歷資料不完整的患者。

1.3 資料收集采集患者的一般資料，包括性別、年齡、體質量指數(shù)（BMI）等，填寫受試者相關信息，根據(jù)病例選擇標準納入病例。納入研究后，記錄研究對象的中醫(yī)證型評估、原發(fā)病[包括重癥肺炎、 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、膿毒癥、急性心力衰竭、粒細胞缺乏、急性冠脈綜合征、急性重癥胰腺炎等]、急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、機械通氣情況、機械通氣時長（h）；入住ICU第28、90天的FIM 運動功能評分；入住ICU 第28、90天的存活狀態(tài)，若患者死亡，則記錄死亡時間。記錄是否發(fā)生終點事件，包括入住ICU 的90 d 內(nèi)患者發(fā)生全因死亡、非計劃重入院或重入ICU的情況，并記錄終點事件發(fā)生日期。

1.4 中醫(yī)辨證分型的評估

1.4.1 辨證分型標準 目前尚無指南提出ICUAW的辨證分型標準，本研究參照吳勉華等主編、中國中醫(yī)藥出版社出版的《中醫(yī)內(nèi)科學》[25]中“痿證”的辨證分型標準進行中醫(yī)辨證，標準如下：①肺熱津傷證：發(fā)病急，病起發(fā)熱，或熱后突然出現(xiàn)肢體軟弱無力，嗆咳少痰，皮膚干燥，心煩口渴，咽干不利，小便黃赤或熱痛，大便干結。舌質紅，苔黃，脈細數(shù)。②濕熱浸淫證：起病較緩，逐漸出現(xiàn)肢體困重，痿軟無力，尤以下肢或兩足痿弱為甚，兼見微腫，手足麻木，捫及微熱，喜涼惡熱，或有發(fā)熱，胸脘痞悶，小便赤澀熱痛。舌質紅，舌苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。③脾胃虛弱證：肢體軟弱無力逐漸加重，神疲肢倦，肌肉萎縮，少氣懶言，納呆便溏，面色?白或萎黃無華，面浮。舌淡苔薄白，脈細弱。④肝腎虧虛證：起病緩慢，漸見肢體痿軟無力，尤以下肢明顯，腰膝酸軟，不能久立，甚至步履全廢，腿脛大肉漸脫，或伴有眩暈耳鳴，舌咽干燥，遺精或遺尿，或婦女月經(jīng)不調(diào)。舌紅少苔，脈細數(shù)。⑤脈絡瘀阻證：久病體虛，四肢痿弱，肌肉瘦削，手足麻木不仁，四肢青筋顯露，可伴有肌肉活動時隱痛不適，舌痿不能伸縮，舌質暗淡或有瘀點、瘀斑，脈細澀。

1.4.2 中醫(yī)證型評估方法 通過提取廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院ICU 電子數(shù)據(jù)庫，確定患者入ICU 后被評估“MRC 評分＜48 分”即滿足ICUAW診斷標準的日期，再通過檢索電子病歷系統(tǒng)及重癥輔診系統(tǒng)中該日期內(nèi)患者可被獲取的證素來評定中醫(yī)辨證分型。中醫(yī)辨證分型采用雙人獨立評估的方法，根據(jù)分型標準同時評估同一患者的中醫(yī)證型。若雙人獨立評估得出相同中醫(yī)證型，則確定該證型為患者的ICUAW 中醫(yī)證型；若雙人獨立評估得出不同中醫(yī)證型，則最終由ICU主任中醫(yī)師再次進行中醫(yī)證型評估，得出的證型即為患者的ICUAW中醫(yī)證型。

1.5 統(tǒng)計方法采用Empower Stats 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，方差齊者組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊者采用Satterthwaite 校正t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。使用回歸模型對研究終點（入住ICU 第28、90天的FIM 運動功能評分）進行分析；使用多元回歸模型調(diào)整協(xié)變量（性別、年齡、BMI、原發(fā)病、有創(chuàng)通氣時長、APACHE Ⅱ評分），校正評估研究終點時的混雜因素。使用Cox風險比例模型對研究終點（復合終點事件發(fā)生及第28、90天生存狀態(tài)）進行分析，Crude 模型未校正混雜因素，模型Ⅰ校正性別、年齡、BMI、原發(fā)病、有創(chuàng)通氣時長、APACHE II 評分等混雜因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ICUAW不同中醫(yī)證型患者一般資料比較本研究共納入94例ICUAW 患者，其中男60例，女34例，年齡21～88歲。中醫(yī)辨證分型未能完全覆蓋痿證的5 種中醫(yī)證型，本研究的ICUAW 患者的中醫(yī)證型分布包括脾胃虛弱證37例、肺熱津傷證28例和濕熱浸淫證29例。不同中醫(yī)證型患者的年齡、BMI、APACHE Ⅱ評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而不同中醫(yī)證型患者的性別、原發(fā)病情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表1和表2。

表1 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者的一般資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of general information（measurement data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types [M（P25，P75）]

表2 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者的一般資料（計數(shù)資料）比較Table 2 Comparison of general information（enumeration data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types [例（%）]

2.2 ICUAW不同中醫(yī)證型患者入住ICU后的特征比較不同中醫(yī)證型患者的第28天和第90天FIM運動功能評分、發(fā)生事件情況、第90天生存狀態(tài)以及第28天和第90天重入院情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而不同中醫(yī)證型患者的使用機械通氣情況、機械通氣時長、第28天生存狀態(tài)以及第28天和第90天重入ICU 情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表3和表4。

表3 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者入住ICU后的特征（計量資料）比較Table 3 Comparison of the clinical characteristics（measurement data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types after admission to the ICU [M（P25，P75）]

表4 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者入住ICU后的特征（計數(shù)資料）比較Table 4 Comparison of the clinical characteristics（enumeration data）of ICUAW patients with different TCM syndrome types after admission to the ICU [例（%）]

2.3 ICUAW不同中醫(yī)證型患者FIM運動功能評分比較結合臨床意義，根據(jù)單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標以及協(xié)變量檢查與篩選中回歸系數(shù)變化超過10%的指標調(diào)整混雜因素，應用多元回歸方程對不同中醫(yī)證型入住ICU第28天的FIM運動功能評分進行回歸分析。以脾胃虛弱證作為參照，在Adjusted模型Ⅱ中，肺熱津傷證與脾胃虛弱證比較，第28天的FIM運動功能評分高21.95 倍，95%可信區(qū)間（CI）為（7.71，36.19），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而濕熱浸淫證與脾胃虛弱證比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。入住ICU第90天，不同中醫(yī)證型ICUAW患者的FIM運動功能評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表5和表6。

表5 ICU獲得性肌無力（ICUAW）患者FIM運動功能評分的單因素分析Table 5 Univariate analysis of FIM motor function scores in ICUAW patients with different TCM syndrome types

表6 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者FIM運動功能評分的多元回歸分析Table 6 Multiple regression analysis of FIM motor function scores in ICUAW patients with different TCM syndrome types

2.4 ICUAW不同中醫(yī)證型患者終點事件發(fā)生風險比較本研究不僅考慮復合終點事件是否發(fā)生，同時考慮復合終點事件發(fā)生的時間長短，應用Cox比例風險模型進行分析。在Crude模型中，肺熱津傷證比脾胃虛弱證終點事件發(fā)生的風險低79.30%，95%可信區(qū)間（CI）為（0.0780，0.5491），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；濕熱浸淫證比脾胃虛弱證終點事件發(fā)生的風險低88.19%，95%CI 為（0.1182，0.3968），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。在模型Ⅰ中，濕熱浸淫證比脾胃虛弱證終點事件發(fā)生的風險低87.27%，95%CI為（0.0304，0.5337），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而肺熱津傷證與脾胃虛弱證比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表7。

表7 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者的事件發(fā)生在不同Cox風險模型中的關系Table 7 Risk of endpoint events in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

2.5 ICUAW不同中醫(yī)證型患者第28天生存狀態(tài)比較應用Cox 比例風險模型對不同中醫(yī)證型第28天生存狀態(tài)進行分析。在2種模型中，肺熱津傷證、濕熱浸淫證與脾胃虛弱證相比，第28天生存狀態(tài)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表8。

表8 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者的第28天生存狀態(tài)在不同Cox風險模型中的關系Table 8 Comparison of survival status on hospitalization day 28 in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

2.6 ICUAW不同中醫(yī)證型第90天生存狀態(tài)比較應用Cox 比例風險模型對不同中醫(yī)證型第90天生存狀態(tài)進行分析。在Crude模型中，肺熱津傷證與脾胃虛弱證相比，第90天發(fā)生死亡的風險低73.72%，95%CI 為（0.0754，0.9155），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在校正年齡、BMI、APACHEⅡ評分、原發(fā)病、機械通氣時長、性別等混雜因素后（模型Ⅰ），肺熱津傷證與脾胃虛弱證相比，第90天發(fā)生死亡的風險低55.93%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在Crude 模型中，濕熱浸淫證與脾胃虛弱證相比，第90天發(fā)生死亡的風險低83.24%，95%CI 為（0.0380，0.7380），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在模型Ⅰ中，濕熱浸淫證與脾胃虛弱證相比，第90天發(fā)生死亡的風險低77.63%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表9。

表9 ICU獲得性肌無力（ICUAW）不同中醫(yī)證型患者的第90天生存狀態(tài)在不同Cox風險模型中的關系Table 9 Comparison of survival status on hospitalization day 90 in ICUAW patients with different TCM syndrome types analyzed by different Cox risk models

3 討論

目前尚無指南提出ICU獲得性肌無力（ICUAW）的中醫(yī)辨證分型，《中醫(yī)內(nèi)科學》[25]中“痿證”的辨證分型包括肺熱津傷證、濕熱浸淫證、脾胃虛弱證、肝腎虧虛證及脈絡瘀阻證。本研究參照該辨證分型，采用雙人獨立評估辨證分型，從而減少由單人評估證型所造成的選擇性偏倚，使研究結果相對準確。采用回顧性隊列研究方法，選取2017年5月至2019年9月入住我院ICU的符合納入標準的94例ICUAW患者作為研究對象，最終本研究ICUAW 患者的中醫(yī)辨證分型未能完全覆蓋5 種證型，具體的證型分布包括脾胃虛弱證、肺熱津傷證和濕熱浸淫證，其中以脾胃虛弱證所占比例最大。

3.1 ICUAW不同證型患者運動功能的差異本研究通過應用多元回歸方程對不同中醫(yī)證型ICUAW患者的FIM 運動功能評分進行回歸分析。結果顯示，入住ICU 第28天，脾胃虛弱證患者比肺熱津傷證患者的運動功能更差，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而入住ICU第90天，不同證型ICUAW患者的FIM 運動功能評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮可能與樣本量較小有關，建議后續(xù)研究可增大樣本量，以明確入住ICU 第90天肺熱津傷證與脾胃虛弱證運動功能的差異。

3.2 ICUAW不同證型患者終點事件發(fā)生風險及生存狀態(tài)差異本研究發(fā)現(xiàn)，在復合終點事件發(fā)生風險的比較中，脾胃虛弱證與濕熱浸淫證相比存在顯著性差異（P＜0.01），故雖然脾胃虛弱證與濕熱浸淫證患者在入住ICU的90 d內(nèi)的運動功能無顯著性差異（P＞0.05），但復合終點事件發(fā)生風險的研究結果提示脾胃虛弱證患者與濕熱浸淫證相比，復合終點事件發(fā)生風險更高，提示脾胃虛弱證患者的預后可能更差。

本研究進一步應用Cox 比例風險模型對3種中醫(yī)證型的ICUAW 患者入住ICU第90天的生存狀態(tài)進行分析。在Crude模型中，肺熱津傷證、濕熱浸淫證與脾胃虛弱證相比，第90天發(fā)生死亡的風險均較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明在不調(diào)整混雜因素的情況下，脾胃虛弱證患者入住ICU 第90天的死亡風險最高。但在校正年齡、BMI、APACHEⅡ評分、原發(fā)病、機械通氣時長、性別等混雜因素后（模型Ⅰ），3 種證型的ICUAW患者第90天的生存狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。考慮可能與樣本量較小或隨訪時間較短有關，導致統(tǒng)計效能不顯著，建議后續(xù)研究可增大樣本量或延長隨訪時間，繼續(xù)進行不同證型ICUAW 患者死亡風險的比較，或可得出更有價值的結論。

3.3 脾胃虛弱可能是ICUAW運動功能不全及預后差的主要中醫(yī)病機中醫(yī)學認為，脾為孤臟，屬土，中央脾土以灌四傍，故脾胃虛弱，則五臟不安，四肢痿弱不用。脾胃虛弱，使脾氣升清功能失調(diào)，中焦氣機失司，水液代謝失調(diào)，則容易出現(xiàn)各種虛實夾雜的病證?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吩唬骸捌⒉《闹挥谩保⑽柑撊鯚o法運化水谷精微，氣血虧虛，肌肉失于濡養(yǎng)，故四肢無力?！端貑枴て饺藲庀笳摗费裕骸叭艘运葹楸?，故人絕水谷則死。”而水谷精微營養(yǎng)全身亦需要靠脾的運化、輸布。國醫(yī)大師鄧鐵濤對重癥肌無力的病機提出“脾胃虛損，五臟相關”的論斷，并根據(jù)五臟相關理論進行隨證加減以治其兼證，取得較好的療效[26]。有研究根據(jù)異病同治原則，觀察國醫(yī)大師鄧鐵濤研制的強肌健力方治療ICUAW 的療效，研究發(fā)現(xiàn)應用強肌健力方從脾論治可改善ICUAW患者臨床癥狀[21]。本研究的上述研究結果亦提示了脾胃虛弱可能是ICUAW 運動功能不全及預后差的主要中醫(yī)病機，這與中醫(yī)“脾主肌肉”和“治痿獨取陽明”等理論相符合。

3.4 存在問題存在的問題主要包括：①本研究為單中心研究，僅納入廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護室的ICUAW 患者作為研究對象，故樣本例數(shù)受限制，部分統(tǒng)計結果的顯著性可能受樣本量小的影響；②本研究未能完全覆蓋痿證的5 種證型，雖然不排除ICUAW 的中醫(yī)證型以本研究中包含的3種證型分布為主的可能性，但仍需后續(xù)更大樣本量的研究進行證實。

目前關于ICUAW 不同證型與預后主要指標的研究較少，我們期望未來開展更多高質量的ICUAW 證型方面的臨床研究，這將有助于為ICUAW的中西醫(yī)結合診治策略制定提供參考。