腦電圖功率譜比值和神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)在主觀認(rèn)知下降診斷中的意義

陳曉鵬，陳思遠(yuǎn)，曹韋，莊原蘇，李學(xué)忠

隨著對(duì)Alzheimer’s病(AD)研究的不斷深入，從AD到輕度認(rèn)知障礙(MCI)，再到近年來(lái)提出的臨床前AD，AD的診斷不斷提前。臨床前AD，即主觀認(rèn)知下降(SCD)，是指?jìng)€(gè)體主觀上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，而客觀的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)在正常范圍之內(nèi)。2014年SCD協(xié)作組(SCD-I)正式提出SCD這一術(shù)語(yǔ)并制定了SCD研究框架[1]，由于SCD是一個(gè)主觀感覺(jué)，常規(guī)的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)如MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)大都正常，因此，積極尋找診斷SCD的生物標(biāo)記物對(duì)于早期診斷SCD意義重大。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于SCD的研究大都集中于神經(jīng)影像上，如結(jié)構(gòu)MRI(sMRI)、DTI、靜息態(tài)功能MRI(rs-fMRI)、氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET等。EEG簡(jiǎn)便、易行，普及范圍更廣，也更加注重腦功能的改變，已有較多在MCI和AD中的研究報(bào)道，但在SCD的研究中較少。本研究即通過(guò)對(duì)SCD的患者進(jìn)行定量EEG(qEEG)檢查計(jì)算功率譜比值，同時(shí)進(jìn)行一系列的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，旨在探討EEG功率譜比值以及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)在SCD診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2019年11月至2021年1月在我院門診就診的SCD患者60例，其中男性23例(38.33%)，女性37例(61.67%)；年齡60～80歲，平均(66.43±5.12)歲；受教育年限5～15年，平均(9.90±2.72)年；MMSE評(píng)分25～30分，平均(28.15±1.86)分；合并高血壓13例，糖尿病10例；右利手60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：與之前正常狀態(tài)比，自我感覺(jué)持續(xù)的認(rèn)知功能下降，且與急性事件無(wú)關(guān)；經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測(cè)試正常，或未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除焦慮抑郁及其他可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及系統(tǒng)性疾病；(2)年齡≥60歲；(3)初中以上文化程度，MMSE≥25分；(4)能夠配合完成神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)。另選取30名健康者作為對(duì)照，其中男性14例(46.67%)，女性16例(53.33%)；年齡60～78歲，平均(65.37±4.92)歲；受教育年限5～16年，平均(10.37±2.47)年；MMSE評(píng)分26～30分，平均(28.37±1.47)分；合并高血壓9例，糖尿病7例；右利手30例。兩組在年齡、性別、平均受教育年限、MMSE、合并基礎(chǔ)疾病、左右例手上相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審批?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

1.2.1 EEG檢查方法 采用SOLAR6000B(北京太陽(yáng)公司)監(jiān)測(cè)儀，記錄所有受試者清醒和閉眼休息狀態(tài)下的EEG 30 min。采用國(guó)際10～20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，主要記錄參數(shù)：電極阻抗≤5 kΩ，采樣頻率500 Hz,時(shí)間常數(shù)0.3 s，帶通濾波1～35 Hz。選取無(wú)偽差的信號(hào)進(jìn)行分析。由監(jiān)護(hù)儀自帶軟件計(jì)算每個(gè)導(dǎo)聯(lián)以下頻段的絕對(duì)功率：δ(0.8～3.9 Hz)、θ(4.0～7.9 Hz)、α(8.0～12.9 Hz)和β(13.0～30.0 Hz)，根據(jù)以上結(jié)果計(jì)算出每個(gè)腦區(qū)的功率譜比值(δ+θ/α+β)作為觀察評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行比較。腦區(qū)的劃分額葉(F3+F4+F7+F8+FZ)、中央?yún)^(qū)(C3+C4+CZ)、顳葉(T3+T4+T5+T6)，頂葉(P3+P4+PZ)和枕區(qū)(O1+O2)。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 選取對(duì)早期認(rèn)知損害較為敏感的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)進(jìn)行篩查[2]，采用畫鐘測(cè)驗(yàn)、連線測(cè)驗(yàn)A、連線測(cè)驗(yàn)B評(píng)估額葉執(zhí)行功能，使用Rey聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(RAVLT)檢查即刻記憶和延遲回憶評(píng)估記憶力，使用數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)評(píng)估注意力,使用Boston命名測(cè)驗(yàn)評(píng)估語(yǔ)言功能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)檢查結(jié)果 見(jiàn)表1。 SCD組即刻記憶、延遲回憶、倒背的評(píng)分明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果[M(Q25,Q75)]項(xiàng)目SCD組(n=60)健康對(duì)照組(n=30)Z值P值執(zhí)行功能 畫鐘測(cè)驗(yàn)3.0(2.0,3.0)3.0(2.8,3.0)-0.5030.615 連線測(cè)驗(yàn)A70.0(65.0,75.0)70.0(61.5,75.0)-0.2700.787 連線測(cè)驗(yàn)B175.0(163.5,180.0)172.5(155.3,181.5)-0.5410.589記憶力 即刻記憶15.0(15.0,16.0)16.0(15.0,16.3)-2.7450.006 延遲回憶4.0(4.0,5.0)5.0(4.0,5.0)-3.3270.001注意力 順背8.0(7.0,9.0)8.0(7.8,9.0)-1.1910.234 倒背6.0(5.0,7.0)6.0(6.0,7.0)-2.1200.034語(yǔ)言功能25.5(24.0,26.8)26.0(24.8,28.0)-1.8310.067

2.2 兩組各腦區(qū)功率譜比值結(jié)果 見(jiàn)表2。 SCD組額區(qū)、顳區(qū)的EEG功率譜比值明顯高于健康對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組各腦區(qū)功率譜比值[M(Q25,Q75)]腦區(qū) SCD組(n=60)健康對(duì)照組(n=30)Z值P值額區(qū) 0.35(0.33,0.37)0.34(0.32,0.35)-2.9430.003中央?yún)^(qū)0.34(0.32,0.36)0.34(0.32,0.34)-1.8160.069顳區(qū) 0.32(0.31,0.34)0.29(0.29,0.31)-5.9180.000頂區(qū) 0.32(0.32,0.33)0.31(0.30,0.34)-0.2020.840枕區(qū) 0.31(0.29,0.32)0.30(0.29,0.32)-0.2850.775

2.3 SCD組神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和腦區(qū)功率譜比值的相關(guān)性分析 將神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目(即刻記憶、延遲回憶、倒背)同EEG功率譜比值有差異的腦區(qū)(額區(qū)、顳區(qū))進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示SCD組顳區(qū)的EEG功率譜比值與延遲回憶呈中度負(fù)相關(guān)(r=-0.628，P<0.05)。

3 討 論

文獻(xiàn)[3]報(bào)道，SCD患病率為12.3%～46.5%，Hao等[4]調(diào)查了我國(guó)北京順義地區(qū)2 689名年齡在60～80歲的人，根據(jù)ADNI2[1]的標(biāo)準(zhǔn)得出，SCD的患病率約為18.8%。Yue等[5]對(duì)76例診斷為SCD的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年隨訪，最后有24例由SCD發(fā)展為MCI，這是迄今為止最大的SCD-MCI轉(zhuǎn)換的回顧性研究。因此如能早期診斷SCD，則可將AD的發(fā)病時(shí)間推遲，醫(yī)療費(fèi)用大為減少。EEG是一種非侵襲性檢查手段，對(duì)大腦的功能變化較為敏感，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，EEG的慢波多少與認(rèn)知損害程度有直接的關(guān)聯(lián)。qEEG為EEG分析提供了客觀量化的參數(shù)，有研究[7]結(jié)果顯示,MCI組的qEEG特征介于正常認(rèn)知組和癡呆組之間，提示qEEG分析有潛在的生物標(biāo)志物作用，有可能應(yīng)用于早期認(rèn)知損害的研究。但絕對(duì)功率在個(gè)體中變異范圍較大，難以制定一個(gè)完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)。相對(duì)功率比值也就是各腦區(qū)慢波和快波的比值(δ+θ/α+β)，是一個(gè)比較穩(wěn)定的指標(biāo)。Jones等[8]研究AD的qEEG發(fā)現(xiàn)其以α和β頻帶功率值的下降并伴有θ和δ波頻帶功率值的升高為突出表現(xiàn)。楊鵬等[9]報(bào)道的AD組全腦區(qū)域(δ+θ/α+β)高于對(duì)照組。本研究顯示，SCD組僅額區(qū)、顳區(qū)的EEG功率譜比值高于健康對(duì)照組，提示在SCD期，大腦已經(jīng)出現(xiàn)了電生理改變，且最先在這兩個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)腦功能的改變。López-Sanz等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)和健康對(duì)照組相比，在SCD階段α頻段的相對(duì)功率就已降低，至MCI階段進(jìn)一步降低。EEG顯示的δ和θ節(jié)律增加被認(rèn)為是皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域功能障礙的表現(xiàn)，伴有部分大腦皮質(zhì)的傳入神經(jīng)阻滯[11]。有研究[12]利用DTI分析發(fā)現(xiàn)，在SCD患者中額葉和顳葉存在不同程度的萎縮。在FDG-PET研究中，有報(bào)道[13]SCD患者右顳中回的葡萄糖低代謝可能是SCD的典型特征，可以作為SCD潛在的生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)將EEG和FDG-PET相結(jié)合的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖代謝較低的皮質(zhì)區(qū)域，δ活動(dòng)較高，α活動(dòng)偏低。以上關(guān)于大腦結(jié)構(gòu)和代謝的研究，和本研究腦功能的改變部位相似，提示EEG功率譜比值在SCD診斷上具有一定的價(jià)值。

神經(jīng)心理學(xué)量表對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估是最常用、最簡(jiǎn)便、最有效的手段。MMSE做為整體認(rèn)知篩查工具，得到了國(guó)際上的認(rèn)可，可用來(lái)鑒別MCI和AD，但對(duì)早期的認(rèn)知損害容易漏診，SCD人群認(rèn)知功能尚處于代償階段,常規(guī)心理學(xué)量表往往正常。本研究中SCD組和正常對(duì)照組MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但選用特定認(rèn)知域的神經(jīng)心理量表進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SCD組即刻記憶、延遲回憶、倒背的評(píng)分低于健康對(duì)照組，提示SCD患者早期即存在認(rèn)知功能受損，但不易被MMSE檢查所發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SCD主要表現(xiàn)在記憶力受損上,特別是延遲記憶，提示SCD患者早期存在特定認(rèn)知域的受損。MMSE量表的延遲回憶在兩組之間未有差異，考慮與其簡(jiǎn)單(只有皮球、國(guó)旗、樹(shù)木三個(gè)單詞)有一定關(guān)系。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，SCD人群的RAVLT分?jǐn)?shù)較正常人下降，RAVLT的延遲回憶對(duì)SCD早期的測(cè)量非常敏感且具有特異性。顳葉和記憶關(guān)系最密切，在結(jié)構(gòu)影像還沒(méi)有明顯變化的時(shí)候，顳區(qū)的EEG功率譜比值已經(jīng)發(fā)生明顯變化，提示該部位腦功能的改變足以引起認(rèn)知的改變，可做為SCD早期的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。和本研究不同的是，Sun等[16]利用rs-fMRI分析了SCD和健康受試者的低頻震動(dòng)幅度(ALFF)發(fā)現(xiàn)，SCD患者雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳上回、右側(cè)枕中下回和右側(cè)小腦后葉ALFF均增加，與RAVLT存在顯著負(fù)相關(guān)性的是左下頂葉ALFF。研究[17]顯示SCD最常見(jiàn)的認(rèn)知損害領(lǐng)域是情景記憶，其次是執(zhí)行功能。由于本研究選擇的是受過(guò)初中以上文化教育的研究對(duì)象，具備一定的認(rèn)知儲(chǔ)備，像畫鐘測(cè)試、Boston命名需要一定思考的測(cè)驗(yàn)在早期并未受損。本研究進(jìn)一步對(duì)SCD組神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和腦區(qū)功率譜比值進(jìn)行Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，顳區(qū)的EEG功率譜比值與延遲回憶呈中度負(fù)相關(guān)(r=-0.628，P<0.05)，提示顳區(qū)的EEG功率譜比值能評(píng)估延遲回憶的嚴(yán)重程度，二者均有助于提高SCD的診斷水平。

SCD因缺乏客觀的臨床證據(jù)，導(dǎo)致其診斷有一定的困難，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來(lái)一直致力于尋找有效的生物標(biāo)志物。查閱文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)研究大都集中與神經(jīng)影像方面。有研究[18]利用sMRI研究了SCD和正常對(duì)照組之間的顱腦結(jié)構(gòu)在神經(jīng)解剖學(xué)上的不對(duì)稱性后發(fā)現(xiàn)，在側(cè)腦室和小腦白質(zhì)部位存在體積、表面積和形狀的改變，提示利用sMRI監(jiān)測(cè)這些改變可提示疾病的進(jìn)展。Sun等[16]利用sMRI發(fā)現(xiàn)，SCD和健康受試者之間的灰質(zhì)體積并無(wú)差別。有報(bào)道[19]通過(guò)DTI研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者中存泛的白質(zhì)病變，認(rèn)為與他們?cè)缙诘挠洃浟ο陆涤嘘P(guān)。Luo等[20]的研究也得到了類似的結(jié)果。有研究[21]提出了fMRI成像時(shí)間序列的功能臨界性定點(diǎn)指數(shù)(vIFC)的概念，發(fā)現(xiàn)SCD患者的右中顳回vIFC與MoCA的總分有著顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示vIFC可以作為未來(lái)研究SCD的敏感神經(jīng)影像標(biāo)志物。rs-fMRI是近年來(lái)研究熱點(diǎn)，有研究[22]利用rs-fMRI通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用局部一致性和功能連接對(duì)SCD患者進(jìn)行研究。于海闊等[23]利用ALFF圖以及DTI數(shù)據(jù)的部分各向異性圖，采用聯(lián)合獨(dú)立成分分析進(jìn)行融合分析，實(shí)現(xiàn)了AD的功能-結(jié)構(gòu)改變同步評(píng)估。PET雖有不少報(bào)道，但其高成本決定了目前在我國(guó)還具有很大的使用局限性。本研究則嘗試用廣泛普及的EEG，通過(guò)對(duì)不同腦區(qū)EEG功率譜比值的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在SCD患者中額區(qū)和顳區(qū)的EEG功率譜比值下降，且顳區(qū)的下降和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中的延遲回憶呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此，顳區(qū)的EEG功率譜比值、延遲回憶測(cè)驗(yàn)對(duì)早期診斷SCD有一定的臨床意義。但本研究樣本量偏少，未對(duì)EEG功率譜比值診斷SCD的敏感度和特異度、ROC曲線等進(jìn)行分析，有待今后進(jìn)一步深入研究。