利拉魯肽聯(lián)合依帕司他治療2 型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的研究

吳珊珊

（江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

隨著2 型糖尿病（type 2 diabetes mellits，T2DM）患病率逐年增加，其并發(fā)癥之一—心臟自主神經(jīng)病變（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）的發(fā)生率也相應(yīng)增長(zhǎng)[1]。CAN 可致調(diào)節(jié)血管的自主神經(jīng)纖維以及心臟功能受損，引起血流動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)惡性心律失常、心肌組織壞死等不良事件的發(fā)生[2]。這類患者需要盡早干預(yù)以改善預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他能阻斷多元醇通路，對(duì)山梨醇合成具有抑制作用，并抑制蛋白激酶通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一氧化氮的合成，對(duì)緩解糖尿病所致的周圍神經(jīng)病變有益[3]。利拉魯肽具有調(diào)節(jié)血脂、控制血糖等作用，有利于組織微循環(huán)的改善[4]。但目前關(guān)于利拉魯肽與依帕司他聯(lián)用的報(bào)道較少，尚未完全明確二者聯(lián)用在T2DM 合并CAN 中的治療價(jià)值。本研究中對(duì)此進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 根據(jù)病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2021 年1 月—2022 年1 月在江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院門診治療的T2DM 合并CAN 患者90 例進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②參考文獻(xiàn)[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷，經(jīng)心率變異性（heart rate variability，HRV）檢查、運(yùn)動(dòng)階梯試驗(yàn)、Ewing 試驗(yàn)等證實(shí)為CAN，臨床表現(xiàn)包括心肌缺血、休息狀態(tài)下心動(dòng)過(guò)速、活動(dòng)耐力減弱等；③年齡18 ～80 歲；④近3 個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)對(duì)心功能有影響的藥物；⑤患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心臟自主神經(jīng)功能檢查禁忌證者，例如難以控制的高血壓、心律失常等；②過(guò)敏體質(zhì)；③有心肌病病史；④有本次研究藥物使用禁忌證，如酮癥酸中毒、妊娠與哺乳期婦女；⑤合并腦血管疾病；⑥心理、精神狀態(tài)異常。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C 組3 組，每組30 例。A 組年齡65 ～79 歲，病程5 ～11 年；B 組年齡65 ～75 歲，病程5 ～9 年；C 組年齡65 ～77 歲，病程6 ～11 年。3 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。研究方案征得我院倫理委員會(huì)審批。

表1 3 組患者一般資料比較（n=30）

1.2治療方法 A 組口服二甲雙胍，以0.5 g 為起始劑量，每日2 次，第7 天增加劑量為上午0.5 g，下午1.0 g，以此劑量繼續(xù)治療，第14 天及以后可改為每次1.0 g，每日2 次。B 組在A 組治療基礎(chǔ)上加用依帕司他每次50 mg 口服，每日3 次。C組在A 組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽聯(lián)合依帕司他治療，依帕司他給藥方法同B 組，利拉魯肽每晚睡前經(jīng)下腹部皮下注射1.8 mg。3 組均按照血糖控制情況對(duì)二甲雙胍用藥量進(jìn)行調(diào)整，療程為16 周。

1.3觀察指標(biāo) 療程結(jié)束時(shí)評(píng)估CAN 療效，其余各觀察指標(biāo)分別在治療前、療程結(jié)束時(shí)檢測(cè)或評(píng)價(jià)。①CAN 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：治愈：因CAN 所致的心前區(qū)疼痛、心肌缺血、水腫、胸悶等癥狀均完全緩解；有效：上述癥狀經(jīng)用藥后有所緩解；無(wú)效：用藥后各項(xiàng)癥狀無(wú)改善或有惡化趨勢(shì)。②血糖：空腹血糖和餐后2 h 血糖檢測(cè)用葡萄糖氧化酶法。③糖化血紅蛋白（HbA1c）：經(jīng)高效液相色譜法測(cè)定。④血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）和超氧化物歧化酶（SOD）：受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下采肘靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清并-70 ℃保存?zhèn)溆?。用酶法測(cè)定CRP；用比色法測(cè)定SOD。⑤臨床虛弱程度量表（Clinical Frailty Scale，CFS）評(píng)分[8]：該量表包括非常健康、健康、維持健康、易損傷、輕度衰弱、中度衰弱、嚴(yán)重衰弱、極重衰弱以及臨近生命終點(diǎn)9 個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)計(jì)1 分，分值越高，提示衰弱越重。⑥HRV 指標(biāo)：經(jīng)24 h 動(dòng)態(tài)心電圖測(cè)定患者的正常竇性心搏R-R間期總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），每5 min R-R 間期均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN），全程相鄰R-R 間期均方根（RMSSD），正常相鄰R-R 間期差值＞50 ms的百分比（PNN50）。⑦記錄3 組用藥后的嘔吐、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料（滿足正態(tài)分布）以表示，3 組間比較行方差分析，組間兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13 組血糖及HbA1c 比較 治療前，3 組各指標(biāo)比較未見差異（P＞0.05）。療程結(jié)束后，3 組各指標(biāo)均低于治療前，且C 組均低于A、B 組（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組患者血糖及HbA1c 比較

表2 3 組患者血糖及HbA1c 比較

注：與A 組療程結(jié)束時(shí)比較：*P ＜0.05；與B 組療程結(jié)束時(shí)比較：△P ＜0.05；與本組治療前比較：#P ＜0.05。

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2.23 組血清CRP、SOD 水平及CFS 評(píng)分比較 治療前，3組各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。療程結(jié)束后，3 組CRP 水平、CFS 評(píng)分均低于治療前，且C 組低于A、B 組，B 組低于A 組；而3組SOD 水平均較治療前增高，且C 組高于A、B 組，B 組高于A 組（P＜0.05）。見表3。

表3 3 組患者血清CRP、SOD 水平及CFS 評(píng)分的比較

表3 3 組患者血清CRP、SOD 水平及CFS 評(píng)分的比較

注：與A 組療程結(jié)束時(shí)比較：*P ＜0.05；與B 組療程結(jié)束時(shí)比較：△P ＜0.05；與本組治療前比較：#P ＜0.05。

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2.33 組HRV 相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，3 組HRV相關(guān)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。療程結(jié)束后，3 組各指標(biāo)均較治療前增高，且C 組高于A、B 組，B 組高于A 組（P＜0.05）。見表4。

表4 3 組患者HRV 相關(guān)指標(biāo)比較

表4 3 組患者HRV 相關(guān)指標(biāo)比較

注：與A 組療程結(jié)束時(shí)比較：*P ＜0.05；與B 組療程結(jié)束時(shí)比較：△P ＜0.05；與本組治療前比較：#P ＜0.05。

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2.43 組CAN 療 效 比 較 C 組 總 有 效 率 為93.33%，高于A 組（63.33%）與B 組（73.33%，P＜0.05）。見表5。

表5 3 組患者CAN 療效比較[n=30，例（%）]

2.53 組不良反應(yīng)分析 A 組發(fā)生嘔吐1 例（3.33%），B 組發(fā)生便秘1 例（3.33%），C 組3 例（10.00%）發(fā)生不良反應(yīng)（腹瀉2 例，便秘1例）。3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.214，P＞0.05）?；颊呔鶠檩p微反應(yīng)，無(wú)需特殊干預(yù)。

3 討 論

CAN 是T2DM 的一種常見并發(fā)癥，機(jī)體高糖狀態(tài)能刺激微血管發(fā)生病變，引起神經(jīng)纖維營(yíng)養(yǎng)障礙。研究表明，CAN 發(fā)生與糖尿病病程、患者年齡等有關(guān)，且以患者的副交感神經(jīng)受損尤為嚴(yán)重[9]。CAN 可以引起多種不良事件，包括運(yùn)動(dòng)能力下降、HRV 下降、心動(dòng)過(guò)速、心肌梗死、心肌缺血等，嚴(yán)重情況下可致死[10]。常規(guī)的調(diào)節(jié)血脂、控制血糖、改善微循環(huán)等治療對(duì)緩解癥狀有一定作用，但部分患者療效不理想[11]。依帕司他是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依帕司他能對(duì)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4 所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行抑制，對(duì)右心室有保護(hù)作用[12]。利拉魯肽能夠改善T2DM 合并肥胖者的糖脂代謝，并改善機(jī)體炎癥狀態(tài)[13]。我們觀察了依帕司他聯(lián)合利拉魯肽對(duì)T2DM 合并CAN 患者病情的影響，希望為該病治療提供新的參考方案。

本研究采用了3種干預(yù)方案，結(jié)果提示3種方案對(duì)下調(diào)T2DM合并CAN患者的血糖均有一定作用，以C組方案，即在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上采用依帕司他與利拉魯肽聯(lián)合治療，控制血糖效果最佳。利拉魯肽能間接或者直接影響中樞神經(jīng)和胃腸道系統(tǒng)，延緩食物吸收，提升飽腹感，減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取量，糾正高血糖狀態(tài)[14-15]。T2DM合并CAN患者因血糖水平較高，機(jī)體伴有微炎癥，且處于應(yīng)激狀態(tài)，可致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致外周神經(jīng)組織呈缺氧、缺血狀態(tài)[16]。盡早解除炎癥與應(yīng)激反應(yīng)對(duì)這類患者至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，3組用藥后血清CRP水平均下降，SOD水平均上調(diào)，其中C組方案改善最顯著，表明該方案能更有效緩解炎癥與應(yīng)激作用。依帕司他能通過(guò)阻斷蛋白激酶C通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成，對(duì)高糖水平所致的炎癥、氧化應(yīng)激作用進(jìn)行抑制，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)功能[17-18]。利拉魯肽能緩解氧化應(yīng)激，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路介導(dǎo)的炎癥作用，減輕炎癥[19]。本研究中C組方案治療后的CFS評(píng)分較A、B組更低，這可能與該方案能進(jìn)一步緩解炎癥和應(yīng)激作用從而減輕機(jī)體衰弱程度有關(guān)。

HRV指標(biāo)能反映心臟迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、心血管活動(dòng)等的變化，對(duì)T2DM合并CAN的診斷有重要價(jià)值。依帕司他能夠通過(guò)阻斷多元醇通路，對(duì)山梨醇合成進(jìn)行抑制，調(diào)控神經(jīng)反射，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[20]。依帕司他對(duì)改善T2DM患者的自主神經(jīng)功能有益[21]。利拉魯肽可改善高糖所介導(dǎo)的心肌損害以及氧化應(yīng)激，這可能與其改善細(xì)胞抗氧化功能，抑制細(xì)胞中的活性氧生成有關(guān)[22]，表明該藥對(duì)心功能有保護(hù)作用。兩藥聯(lián)用能結(jié)合各藥物的優(yōu)勢(shì)，提高療效。本研究結(jié)果顯示，在治療前，3組患者的SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均較低，表明患者存在自主神經(jīng)功能損害；經(jīng)用藥后各指標(biāo)均增高，以C組方案增高最明顯，且C組CAN改善總有效率高達(dá)93.33%。用藥安全性觀察結(jié)果顯示，3組安全性均較高，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，利拉魯肽與依帕司他聯(lián)合應(yīng)用于T2DM合并CAN患者，可更有效糾正高血糖、炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善療效，并且安全可靠。本研究局限性在于積累樣本較少，尤其分成3組的情況下各組病例數(shù)不多，之后還將增加樣本更深入探討該方案的效果。