免疫檢查點在感染性疾病中的研究進展

劉亭亭 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

T細胞通過T細胞受體(T cell receptor, TCR)識別抗原遞呈細胞(antigen presenting cells, APCs)呈遞的抗原釋放多種效應因子，在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要的作用。T細胞還表達多種共刺激性、共抑制性受體，這些受體可以提供驅動其活化或抑制的信號，在適應性免疫應答中發(fā)揮重要作用。其中，免疫抑制性受體也被稱為免疫檢查點，是一類免疫抑制性分子，其高表達可使T細胞發(fā)生耗竭，效應功能喪失，從而減少對腫瘤細胞、病毒或細菌的免疫監(jiān)視及殺傷作用，導致腫瘤細胞或者異源微生物發(fā)生免疫逃逸[1,2]。

1 免疫檢查點的分類及作用機制

目前，研究最為廣泛的免疫檢查點為細胞毒性T細胞相關抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM-3)、T細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制性基序結構域(TIGIT)、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)(圖1)[1,3]。2018年James P Allison和Tasuku Honjo因分別發(fā)現(xiàn)CTLA-4和PD-1及PD-L1而被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，這也使得近年來免疫檢查點相關的研究備受關注。

圖1 免疫檢查點與其相應受體的相互作用。T細胞表面表達CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等免疫檢查點，抗原遞呈細胞(APC)表面表達各種免疫檢查點的受體如CD80/CD86、PD-L1/PD-L2、galectin9、CD155/CD112和MHCII，免疫檢查點與其相應受體結合會直接抑制效應T細胞的活性；另一方面，高表達免疫檢查點的Treg細胞會通過分泌IL-10間接抑制效應T細胞的活性

CTLA-4是第一個臨床靶向的免疫檢查點[4]，它在T細胞上表達，與CD28共享相同的配體(CD80和CD86)，主要調(diào)節(jié)T細胞激活的早期階段。CTLA-4可通過兩種方式傳遞抑制性信號來調(diào)節(jié)T細胞的活性。T細胞通過TCR識別APC呈遞的抗原活化后，CD28可通過與APCs上CD80和CD86的結合，進一步放大TCR信號激活T細胞。幼稚型和記憶型T細胞表面高表達CD28，而CTLA-4存在于胞內(nèi)囊泡中，當TCR識別抗原后，CTLA-4被轉運到細胞表面，TCR(和CD28)的信號越強，表達在T細胞表面的CTLA-4就越多。相比CD28，CTLA-4對兩種配體整體親和力更高，可競爭性與CD80和CD86結合，抑制共刺激因子CD28的活性，從而降低T細胞的活化。另一方面，CTLA-4表達于調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells, Treg)表面，增強Treg細胞的抑制功能[5]。

PD-1在T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞及自然殺傷(NK)細胞表面表達，其配體是PD-L1和PD-L2，PD-1主要與PD-L1結合[6]。與CTLA-4不同，PD-1是通過效應T細胞調(diào)節(jié)組織中的炎癥反應[7,8]。在慢性抗原暴露的情況下，活化的T細胞會上調(diào)炎癥組織中PD-1的表達，PD-1/PD-L1信號通路的激活可抑制T細胞的增殖，抑制IL-2、IL-17、IFN-γ等效應因子的產(chǎn)生，促進抑制性因子IL-10的分泌[9]。PD-1也在Treg細胞上高表達，促進Treg細胞的增殖能力和抑制功能[10]。

TIM-3最早發(fā)現(xiàn)表達于CD4+Th1和CD8+Tc1細胞表面[11]，隨后的研究表明Th17、Treg、NK細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)均可表達TIM-3[3]。其配體是Galectin-9(Gal-9)、CEACAM1、PtdSer和HMGB1[12]。Gal-9是首個鑒定出的TIM-3配體[13]，在髓系細胞、T細胞、B細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞和基質(zhì)細胞中表達[14]，Gal-9與TIM-3的相互作用，可通過鈣離子流、細胞聚集和細胞凋亡來誘導效應T細胞的耗竭和失能[3]。TIM-3+CD8+T細胞表現(xiàn)出耗竭的表型，其增殖能力減弱，分泌的IL-2、TNF-α和IFN-γ減少[15]；而TIM-3+Treg免疫抑制作用增強[16]。

TIGIT在多種免疫細胞如T細胞、NK細胞和Treg細胞中特異性表達[17,18]。與CTLA-4/CD28通路類似，TIGIT和CD226共享同一組配體，CD155和CD112。CD155和CD112主要在DC、成纖維細胞和某些腫瘤細胞上高表達[19]。CD226/CD155或CD226/CD112相互作用，會放大免疫細胞的活化信號。與CD226相比，TIGIT與這兩種配體的親和力更高，可以通過競爭抑制CD226與CD155的結合，使免疫抑制占據(jù)主導地位[20,21]。同樣地，Treg細胞高表達TIGIT，分泌的IL-10顯著升高，呈現(xiàn)更強的抑制功能[22]。

2 免疫檢查點在感染性疾病中的研究進展

免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的抑制性調(diào)節(jié)分子，參與維持機體自身抗原的免疫耐受，通過與相應配體的相互作用，調(diào)節(jié)靶細胞的功能狀態(tài)，在感染性疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)控功能。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，不只是癌癥，許多病原體的感染也會促進免疫抑制受體介導的免疫細胞間的相互作用，逃避免疫控制。

在急性感染時，幼稚型CD8+T細胞迅速增殖并分化成效應CD8+T細胞，直接殺傷靶細胞，并控制感染?？乖宄装Y消退后，大多數(shù)活化的T細胞死亡；有一小部分亞群分化為記憶T細胞，下調(diào)其效應功能并獲得一種類似干細胞樣的生存能力，在IL-7和IL-15的驅動下進行緩慢的自我更新[27]。然而，在慢性感染的過程中，持續(xù)的抗原刺激會導致T細胞發(fā)生表型和功能變化，具體表現(xiàn)為持續(xù)高表達多種抑制性受體、細胞毒性作用和細胞因子分泌能力降低、細胞增殖能力減弱、轉錄因子的種類和表達水平改變、細胞代謝失調(diào)，以及表觀遺傳學、轉錄組學特征改變[28]。

2.1 病毒引起的慢性感染性疾病 T細胞耗竭的發(fā)現(xiàn)最早可追溯到1998年，Zajac等[29]觀察到在淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)慢性感染小鼠模型中存在一群效應功能不全的病毒特異性CD8+T淋巴細胞。隨后在艾滋病病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的多種慢性感染性疾病中均檢測到T細胞耗竭現(xiàn)象的存在：在感染HIV的病人中，大部分病毒特異性的CD8+T細胞功能受損，并且CD8+T細胞的功能損害與疾病的進展呈現(xiàn)正相關性[30]；在感染HCV的病人中，病毒特異性的CD8+T淋巴細胞功能下降，分泌的TNF-α和IFN-γ減少，從而導致病毒無法有效清除而持續(xù)存在[31]；在HBV感染患者中，病毒特異性T細胞反應減弱，阻礙病毒的清除和肝炎的康復[32]。

在慢性感染性疾病中，多項研究表明耗竭的T細胞往往伴隨著多種抑制性受體(CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3)的高表達，并且參與調(diào)節(jié)效應性(TNF-α和IFN-γ)和抑制性(IL-10和TGF-β)細胞因子的分泌、細胞的增殖和凋亡等。

HIV感染的患者中，CD4+T細胞高表達CTLA-4，且其表達水平與疾病進展呈正相關，與CD4+T細胞產(chǎn)生的IL-2呈負相關；大多數(shù)HIV特異性CD4+T細胞共表達另一種抑制性免疫調(diào)節(jié)受體PD-1；體外阻斷CTLA-4會增強HIV特異性CD4+T細胞的效應[33]。HIV患者CD8+T細胞表達TIM-3的比例增加，TIM-3表達水平與HIV病毒載量和CD38表達水平呈現(xiàn)正相關性，與CD4+T細胞數(shù)量呈負相關性；TIM-3+T細胞產(chǎn)生的IFN-γ減少、增殖能力下降；Stat5, Erk1/2和p38信號通路受損；阻斷TIM-3信號通路則能恢復HIV特異性T細胞的增殖能力和效應水平[34]。與健康對照相比，HIV感染病人CD4+T和CD8+T細胞TIGIT表達水平明顯升高，TIGIT表達高低與病毒載量和病情進展呈現(xiàn)相關性；與TIGIT-T細胞相比，TIGIT+T細胞高表達PD-1等共抑制受體，且細胞增殖和抗病毒免疫功能明顯減弱，表現(xiàn)出耗竭的表型和功能特征[35,36]；單獨或聯(lián)合阻斷TIGIT和PD-1可一定程度恢復T細胞的效應功能，但其增殖能力及IL-2分泌功能僅在聯(lián)合阻斷時才能恢復[35,37]。

在LCMV感染的小鼠模型中，病毒特異性CD8+T細胞高表達多種抑制受體如CTLA-4、PD-1和LAG-3等，感染的嚴重程度與抑制性受體表達的數(shù)量和強度呈現(xiàn)正相關性，體內(nèi)阻斷PD-1和LAG-3，可顯著逆轉T細胞的衰竭并控制病毒載量[38]。LCMV誘導急性感染時小鼠只會引起CD8+T細胞TIM-3的瞬時高表達，而慢性感染過程中CD8+T細胞則會持續(xù)高表達TIM-3；多種免疫器官中LCMV特異性CD8+T細胞約有65%～80%共表達TIM-3和PD-1；與TIM-3+PD-1-細胞相比，TIM-3+PD-1+細胞呈現(xiàn)更為嚴重的耗竭表型，產(chǎn)生的IFN-γ、TNF-α和IL-2效應細胞因子進一步減少，而分泌的抑制細胞因子IL-10卻呈增長趨勢；體內(nèi)聯(lián)合阻斷TIM-3和PD-1通路可協(xié)同改善慢性感染小鼠CD8+T細胞的效應和病毒載量[39]。

在HCV感染患者中，外周血CD4+T和CD8+T細胞中TIM-3的表達水平升高，與TIM-3-T細胞相比，TIM-3+T細胞產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α的能力減弱，而阻斷TIM-3可以改善T細胞的失能表型，促進細胞增殖和IFN-γ的產(chǎn)生[40]。HCV特異性CD4+T細胞中TIGIT表達水平升高，并且TIGIT主要是在效應記憶T細胞亞群中高表達；HCV特異性CD4+T細胞中大部分細胞共表達TIGIT和PD-1，使用直接抗病毒藥物治療能夠顯著降低HCV特異性CD4+T細胞中TIGIT和PD-1的表達強度[41]。

2.2 分枝桿菌引起的慢性感染性疾病 除病毒引起的慢性感染外，研究也發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)菌如分枝桿菌引起的慢性感染中也存在免疫抑制受體高表達的情況。

首先，部分企業(yè)對成本管控重視不足。受到長期發(fā)展模式的影響，現(xiàn)如今一部分建筑施工企業(yè)對成本管控的認知和重視依舊存在較大的不足，將更多的精力集中在經(jīng)濟效益的提升上。在這樣的情況下，企業(yè)財務管理人員所采用的成本管控理念和方法也較為落后，缺乏事前分析，對成本材料市場發(fā)展動態(tài)關注掌握不足等，這使得建筑工程項目實施過程中出現(xiàn)嚴重的浪費現(xiàn)象，導致工程成本不斷增加。由此可見，成本管理意識方面的落后會使企業(yè)發(fā)展不斷落后，最終被市場所淘汰。

在結核分枝桿菌(M.tuberculosis)感染的肺結核患者中，CD8+T細胞和抗原特異性CD8+T細胞中TIM-3表達水平明顯高于健康對照，且表達TIM-3的CD8+T細胞減少了IFN-γ和顆粒酶的產(chǎn)生，降低了增殖能力；阻斷TIM-3信號通路可顯著提高IFN-γ的分泌，提高T細胞的效應[42]。肺結核患者T細胞、單核細胞和B細胞均高表達PD-1及其配體PDL-1和PDL-2；體外M.tuberculosis刺激病人外周血單核細胞(PBMC)會提高T細胞、單核細胞和B細胞中PD-1、PDL-1和PDL-2的表達；阻斷PD-1或是PDL-1/2會促進T細胞效應因子IFN-γ的分泌，抑制凋亡，促進增殖[43]。在M.tuberculosis誘導的結核小鼠模型中，肺部CD4+T和CD8+T細胞高表達多種免疫抑制因子如CTLA-4、 PD-1、TIM-3和LAG-3等，產(chǎn)生的效應細胞因子(TNF和IL-2)減少，抑制性因子IL-10增加；通過分析PD-1和TIM-3的共表達發(fā)現(xiàn)，TIM-3+PD-1-T細胞仍然有產(chǎn)生細胞因子的能力，TIM-3+PD-1+T細胞呈現(xiàn)出更為嚴重的功能衰竭；阻斷TIM-3會降低菌載量，并上調(diào)細胞因子的表達水平[44]。在M.tuberculosis誘導的結核恒河猴模型中，肺部尤其是肉芽腫部位CD4+T細胞和NK細胞高表達LAG-3[45]。在SIV和M.tuberculosis共同感染的恒河猴中，淋巴結和肉芽腫中黏膜恒定T細胞PD-1和TIGIT的表達升高，產(chǎn)生的TNF水平下降[46]；肺部和肉芽腫中CD4+T和CD8+T細胞PD-1和TIGIT的表達升高，產(chǎn)生的TNF減少[47]。

在麻風分枝桿菌感染的麻風患者中，免疫檢查點也可發(fā)揮類似的作用。麻風發(fā)病者的臨床表現(xiàn)因機體免疫狀態(tài)的不同呈譜狀分布：一端是Th1細胞介導的結核樣型麻風(TT)，病理上表現(xiàn)為大量的淋巴細胞浸潤和少量的菌載量；另一端是Th2細胞介導的瘤型麻風(LL)，病理上表現(xiàn)為少量的淋巴細胞浸潤和大量的菌載量[48]。與正常對照相比，體外麻風菌刺激PBMC，LL患者單核細胞CD86表達下調(diào)，TT和LL患者T細胞PD-1表達均上調(diào)[49]。與TT患者相比，LL患者外周血中Treg細胞的數(shù)量顯著增多，T細胞分泌的IFN-γ減少，IL-10升高；LL患者皮損中，Treg細胞浸潤增加，CTLA-4和IL-10的表達水平上調(diào)[50]。與正常對照和TT患者相比，LL患者Treg細胞中CTLA-4和PD-1表達顯著上調(diào)；分別分離正常人、TT患者和LL患者的CD4+CD25+(Treg)細胞和CD4+CD25-細胞，與各自PBMC共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)LL患者Treg細胞能夠顯著降低IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生[51]。與未感染對照相比，多菌型患者中Treg細胞數(shù)量增加，多菌型和少菌型患者Treg細胞中PD-1表達水平升高；與少菌型患者相比，多菌型患者Treg細胞產(chǎn)生的IL-10顯著減少[52]。最新研究也發(fā)現(xiàn)在麻風皮損中，CD8+T細胞高表達TIGIT和LAG-3，表現(xiàn)出細胞激活和抗凋亡有關信號通路紊亂等耗竭的表型[53]。

綜上，CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制性調(diào)節(jié)分子：一方面，在T細胞中高表達，可直接誘導效應T細胞的耗竭；另一方面在Treg中高表達，增強Treg細胞的免疫抑制功能，間接性的調(diào)節(jié)效應T細胞的功能。

3 臨床應用

病原體如結核分枝桿菌可通過誘導PD-1等免疫抑制受體的高表達實現(xiàn)免疫逃逸。因此，多項研究表明靶向免疫檢查點可以調(diào)節(jié)慢性感染性疾病的進程[54]。

3.1 PD-1/PDL-1靶點在結核治療中的研究 在新發(fā)肺結核的患者中，PD-1+T細胞比例和PD-1平均熒光強度均與菌載量密切相關；在抗結核治療期間，PD-1+T細胞的比例逐漸下降，并逐漸恢復到健康人水平；在體外抗原誘導的細胞因子實驗中，PD-1+T細胞的數(shù)量與IFN-γ和IL-4的分泌呈負相關[43]。與結核分枝桿菌潛伏期感染者相比，結核患者中M.tuberculosis特異性CD4+T細胞中PD-1的表達水平顯著升高，而在抗結核治療后降低；而M.tuberculosis特異性CD8+T細胞在感染和疾病過程中無差異；體外刺激PBMC，具有增殖能力的M.tuberculosis特異性CD4+T細胞高表達PD-1[55]。結核病人PBMC中Treg細胞比例明顯升高；在各種CD4+T細胞亞群如Treg、Tresp(CD4+CD25-)和Teff(CD4+CD25+Foxp3-)細胞PD-1和PD-L1的表達顯著升高；經(jīng)有效的抗結核治療后Tresp和Teff細胞中PD-1的表達顯著下降[56]。這些研究表明，評估PD-1在抗原特異性CD4+T細胞上的表達水平可以作為人類結核病細菌負荷和治療反應的潛在生物標志物，CD4亞群中PD-1/PD-L1通路的調(diào)節(jié)可能為控制肺結核提供一個免疫治療靶點。

以上這些研究提示阻斷PD-1/PD-L1或許可以通過緩解T細胞功能障礙來有效地促進結核病人的免疫應答[54]。例如，Ishii等[57]發(fā)現(xiàn)，一例IV期非小細胞肺癌患者經(jīng)紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗治療后左上肺出現(xiàn)分枝桿菌誘導的播散性病灶結節(jié)，nivolumab(抗PD-1抗體)治療兩個月后改善了結節(jié)的腫大，表明nivolumab既能抑制腫瘤的生長，還有效地治療分枝桿菌感染。

然而，ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab等免疫檢查點抑制劑在重新激活免疫系統(tǒng)的同時，也可能引發(fā)多種自身免疫不良反應。例如，一例晚期肺腺癌患者，nivolumab治療3個月后誘發(fā)結核性心包炎[58]；一例鼻咽癌患者nivolumab治療3個周期后死于播散性肺結核；一例默克爾細胞癌患者pembrolizumab治療11個周期后右下肺葉新發(fā)結節(jié)[59]；一例高表達PDL-1的非小細胞肺癌患者pembrolizumab治療6個周期后檢測到了M.tuberculosis的感染[60]；另一例非小細胞肺癌患者經(jīng)nivolumab治療后誘發(fā)了肺結核[61]。

同樣地，在體內(nèi)模型中，以PD-1/ PDL-1為靶點的實驗，也不能有效地抑制結核分枝桿菌的生長。在M.tuberculosis感染的結核小鼠模型中，M.tuberculosis特異性CD4+T細胞過度產(chǎn)生IFN-γ，促進結核發(fā)展，導致PD-1基因敲除小鼠的死亡[62,63]；Lazar-Molnar等[64]也發(fā)現(xiàn)PD-1缺陷型小鼠的存活率顯著降低，肺部菌載量顯著增多，肺部出現(xiàn)過度炎癥反應及大面積組織壞死，血清中促炎細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-17顯著升高；PD-1缺失提高Treg細胞數(shù)量并抑制M.tuberculosis特異性T細胞的增殖，從而導致PD-1缺陷型小鼠對M.tuberculosis的易感性增加[65]。在M.tuberculosis感染的恒河猴中，使用抗PD-1單克隆抗體治療的動物疾病程度更為嚴重，肉芽腫中細菌載量更高；阻斷PD-1盡管能夠增加肉芽腫中M.tuberculosis特異性CD8+T細胞的數(shù)量和功能，卻不能提高CD4+T細胞的效應，反而會提高其CTLA-4的表達水平；PD-1抗體治療組的肉芽腫中多種促炎性細胞因子分泌增多，且與菌載量呈現(xiàn)正相關性[66]。這些結果表明PD-1缺失會引起CD4+T細胞過度的炎癥反應，而不利于宿主控制結核分枝桿菌的生長。

過量或過度活躍的TNF-α、IFN-γ或疊加其他細胞因子，可能會促進肉芽腫中央壞死導致空洞形成，使感染快速播散，有利于M.tuberculosis的生長。在體外M.tuberculosis感染PBMC體系中，spartalizumab(抗PD-1抗體)抑制PD-1信號通路可促進M.tuberculosis的生長，上調(diào)細胞因子的分泌，而中和TNF-α可減緩結核分枝桿菌的生長；結核病人肺部TNF-α表達升高，且PBMC中CD4+T細胞PD-1的表達水平與痰液TNF-α的濃度呈負相關，表明抑制PD-1可通過上調(diào)TNF-α的分泌加速M.tuberculosis的生長[67]。這些結果提示TNF-α可能是PD-1治療引發(fā)結核的主要驅動因子，抗PD-1抗體引發(fā)的免疫相關不良事件或許可以采用抗TNF-α抗體進行治療。

3.2 CTLA-4靶點在結核治療中的研究 與PD-1抑制劑不同，盡管Elkington等[68]報道1例眼部黑素瘤患者在先后接受CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)了活動性的肺結核，目前尚無單獨使用CTLA-4抑制劑治療誘發(fā)結核的病例報道。同樣地，在牛分枝桿菌感染的小鼠模型中，體內(nèi)阻斷CTLA-4，會誘導淋巴結中抗原特異性淋巴細胞的擴增和分化，但并不能影響肺部CD4+T、CD8+T和B細胞的數(shù)量及IFN-γ的產(chǎn)生，因此阻斷CTLA-4不會影響菌載量及結核的進展[69]。

3.3 免疫檢查點在艾滋病治療中的研究 對于其它感染性疾病如艾滋病，雙重PD-1和IL-10阻斷通過恢復HIV特異性CD4+T細胞功能來增強NK細胞效應因子的分泌和脫顆粒來殺傷靶細胞，這提示免疫檢查點抑制劑能夠改善CD4+T/NK細胞合作，可用于HIV感染的輔助治療[70]。在一項I期臨床試驗中，Uldrick等[71]首次在患有晚期癌癥的HIV感染者中檢測pembrolizumab的安全性，發(fā)現(xiàn)盡管可能會引起卡波西肉瘤皰疹病毒相關的B細胞增殖，pembrolizumab單抗具有可接受的安全性。迄今為止，已有各種免疫檢查點抑制劑方案如pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab和nivolumab聯(lián)合、ipilimumab、ipilimumab和pembrolizumab聯(lián)合、atezolizumab、avelumab、durvalumab等用于患有黑素瘤、肺癌、默克爾細胞癌和卡波西肉瘤的HIV感染者上，它們引起的副作用也在可控范圍內(nèi)，提示這些藥物治療的安全性[72]。此外，TIM-3、LAG-3和TIGIT也可以作為治療HIV感染者的潛在靶標[73]。

4 展望

免疫檢查點(CTLA-4、PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等)表達于免疫細胞表面，可觸發(fā)免疫抑制信號通路，對于維持自我耐受和調(diào)節(jié)免疫效應具有重要意義。免疫檢查點信號可導致效應T細胞進入一種被稱為“耗竭”的狀態(tài)，并減弱其免疫反應。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，不只是腫瘤，許多病毒和胞內(nèi)菌的持續(xù)性感染也會促進免疫檢查點介導的免疫細胞間的相互作用，導致免疫逃逸。盡管靶向免疫檢查點的阻斷劑也已作為抗菌藥物的輔助劑應用于艾滋病和結核病等的治療，其在感染性疾病中的應用依然存在爭議。因此，深入研究免疫檢查點與疾病的相關性，將有助于理解其在感染性疾病診斷、預后評價、治療和療效監(jiān)測中的意義。