分析AS-OCT在肝豆?fàn)詈俗冃越悄F環(huán)中的應(yīng)用

史冰潔 鄒皋城 胡善萌 陳義

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(Wilson disease，WD)，為一種常染色體隱性遺傳病，其特征為銅代謝障礙，為13號(hào)染色體上的銅轉(zhuǎn)運(yùn)基因ATP7B突變導(dǎo)致，可引起膽道銅排泄障礙，導(dǎo)致銅在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、腎臟等不同組織和器官沉積，從而引起進(jìn)行性加重的肝臟、神經(jīng)精神等系統(tǒng)損傷。銅沉積在角膜后彈力層(Descemet membrance,DM)，這種銅螯合物被稱為Kayser-Fleischer環(huán)(KF環(huán))。據(jù)國外報(bào)道，WD的發(fā)病率為1.2～2/10萬[1-3]。而我國尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率的調(diào)查，但也有報(bào)道說我國該病發(fā)病率比西方國家高[4]。KF環(huán)的識(shí)別仍然是WD重要的臨床標(biāo)志，通常沉積在周邊角膜后彈力層，呈黃綠色或者金棕色，一般雙眼同時(shí)出現(xiàn)，通常從上方角膜開始，逐漸向下發(fā)展，再向兩側(cè)發(fā)展形成閉環(huán)。眼前節(jié)相干光層析成像術(shù)(anterior segment optical coherence tomograp，AS-OCT)已經(jīng)成為臨床眼科中重要的診斷工具，具有高分辨率，獲取圖像快，可重復(fù)性高，可提供眼睛的橫截面圖像，并對(duì)眼前節(jié)組織進(jìn)行生物測(cè)量和眼病研究。本研究我們采用AS-OCT 檢測(cè)KF環(huán)，探討KF環(huán)的特征。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性病例研究。收集2020年8～12月的31例(62只眼)KF環(huán)陽性的WD患者，該研究得到了安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并遵循了《赫爾辛基宣言》原則。納入標(biāo)準(zhǔn)：我院就診的KF環(huán)陽性的WD患者，由同一位眼科技師進(jìn)行仔細(xì)檢查，女性12例，男性19例，患者年齡(25.06±10.21)歲(3～51歲)，眼壓處于正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有免疫性疾病等系統(tǒng)性疾病的患者，眼科檢查有眼部疾病如角膜疾病、眼外傷，其他眼科手術(shù)病史，眼內(nèi)炎癥性疾病，老年環(huán)及全身其他疾病引起的色素性角膜環(huán)等。所有患者的年齡、性別，肝臟癥狀，神經(jīng)精神癥狀，血緣關(guān)系，銅生化學(xué)檢查、其他表現(xiàn)等，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南，將肝豆?fàn)詈俗冃苑中蜑椋焊涡?、腦型、其他型、混合型。見表1。所有患者均行角膜裂隙燈生物顯微鏡(slit-lamp,SL)檢查和AS-OCT檢查。

表1 不同類型的KF環(huán)陽性的WD患者的年齡、發(fā)病年齡、血緣相關(guān)等基礎(chǔ)信息

本研究所使用的儀器：OCT為OPTVUE iVue100。SL為TOPCON SL-D4。

二、方法

AS-OCT檢查光源為掃描方式1310 nm和830～850 nm紅外超輻射發(fā)光二極管，采用單線掃描，掃描角度256A-scans。掃描類型為Cornea angle。測(cè)量角膜的上方、下方及顳側(cè)KF環(huán)的寬度。SL檢查用裂隙燈窄光帶進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

結(jié) 果

在SL檢查中，KF環(huán)被視為角膜后彈力層水平的黃綠色或黃棕色等沉積物(圖1A，1B)。KF環(huán)的顏色與虹膜顏色有關(guān)[5]。 KF環(huán)薄厚不等 厚見圖2A，薄見圖2B。AS-OCT灰階上，角膜DM水平呈現(xiàn)高反射，見圖3A(上方角膜)、圖3B(顳側(cè)角膜)。AS-OCT色階上，角膜DM水平呈現(xiàn)黃色、黃橙色等條帶(圖4A)。AS-OCT灰階測(cè)量1例KF環(huán)的長(zhǎng)度上方下方顳側(cè)分別是2.240 mm、1.690 mm、0.917 mm(圖4B)。正常人上方角膜AS-OCT的灰階和色階分別見圖5A，B。

AS-OCT測(cè)量患者上方角膜KF環(huán)的寬度。對(duì)于各型角膜上方KF環(huán)寬度(mm)進(jìn)行比較，不同分型之間顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2，圖6。

表2 角膜上方KF環(huán)寬度(mm)在不同分型中的比較(n=62)

圖6 各分型之間角膜上方KF環(huán)寬度(mm)的比較，其他型n=0，未納入

討 論

Kayser-Fleischer環(huán)(KF環(huán))指銅沉積在周邊角膜的后彈力層而形成，由德國的眼科專家BernhardKayser在1902年第一次描述、1903年Bruno Fleischer在一例假性硬化的患者的報(bào)道中提出并描述，故此KF環(huán)以他們的名字命名[6]。KF環(huán)的識(shí)別是診斷肝豆?fàn)詈俗冃?WD)的重要臨床標(biāo)志。WD很難診斷，我院每年接診大量的WD患者，在某些情況下某些患者的診斷也很困難，KF環(huán)可能是WD第一個(gè)可檢測(cè)的臨床表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，KF環(huán)在有神經(jīng)精神癥狀的WD患者中陽性率90.4%～100%，沒有神經(jīng)疾病癥狀的患者中陽性率為50%～60%，在出現(xiàn)臨床癥狀之前的WD患者中陽性率約10%～40%[7，8]。據(jù)報(bào)道，并不是所有WD患者均會(huì)出現(xiàn)KF環(huán)，我院已確診的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逰F環(huán)陽性率為86.5%[9]。KF環(huán)具有病理特征，但對(duì)疾病沒有特異性，有非眼科病例報(bào)道報(bào)道，證明原發(fā)性膽汁性肝硬化，慢性活動(dòng)性肝炎患者等也會(huì)出現(xiàn)KF環(huán)[10]，提示KF環(huán)可能出現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者或者其他形式的長(zhǎng)期肝病伴膽汁儲(chǔ)留的患者中。對(duì)于不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，分類不清的精神疾病，肝功能異常，肝硬化，活動(dòng)性肝炎，佝僂病，不明原因的Coombs陰性的溶血性貧血，尤其是兒童或者年輕患者，應(yīng)檢查有無KF環(huán)，想到可能是WD疾病的可能。檢查KF環(huán)應(yīng)該為有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師行裂隙燈檢查。WD患者給與排銅治療后，約80%～90%的KF環(huán)會(huì)縮小減退[8]，可以作為檢測(cè)治療效果的手段之一。雖然KF環(huán)的消退與WD的臨床癥狀的改善不具有明顯相關(guān)性，但KF環(huán)的再次出現(xiàn)可能表明治療效果不理想。

WD的臨床表現(xiàn)涉及眾多臨床科室，任何年齡段都可出現(xiàn)，兒童和青少年較多見，而神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀更多種多樣，肝臟疾病的癥狀又無特異性，診斷存在困難性。其診斷不靠單一指標(biāo)，而是臨床表現(xiàn)(神經(jīng)精神癥狀、肝病癥狀、KF環(huán)等)、銅生化學(xué)檢查(銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅測(cè)定、銅氧化酶等)及ATP7B基因檢測(cè)等的綜合統(tǒng)一[11]。對(duì)于大部分不能行基因檢測(cè)的醫(yī)院來說，KF環(huán)的識(shí)別有一定的重要性，KF環(huán)是WD診斷的特征性癥狀和診斷依據(jù)之一，有時(shí)為該病的首發(fā)臨床表現(xiàn)，有助于早期發(fā)現(xiàn)早期診斷和早期治療，改善疾病的預(yù)后，而且其檢查操作十分簡(jiǎn)單。

KF環(huán)的檢測(cè)方法：應(yīng)用肉眼檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、房角鏡檢查、共聚焦顯微鏡、Scheimpflug成像等。 AS-OCT 是檢查KF環(huán)的另一種方法。AS-OCT是一種非接觸式設(shè)備，可以提供眼前節(jié)組織的橫截面圖像及定量分析，在眼科疾病的診斷及治療中提供了巨大的幫助。KF環(huán)在AS-OCT灰階上表現(xiàn)為角膜后彈力層水平的高反射，色階上呈現(xiàn)為黃綠色、橙黃色、黃色或者紅色等條帶。對(duì)于那些有KF環(huán)但不明顯的患者，經(jīng)驗(yàn)不足的眼科醫(yī)師可能會(huì)漏診，AS-OCT 可以很容易的顯示出KF環(huán)的高反射，為臨床診斷提供線索。AS-OCT是檢測(cè)WD患者KF環(huán)的一種替代方法，成像過程簡(jiǎn)單、時(shí)間短，無需暴露在強(qiáng)光下，可結(jié)合SL檢查，共同評(píng)估KF環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)AS-OCT可以對(duì)角膜KF環(huán)的寬度進(jìn)行測(cè)量，對(duì)上方角膜KF環(huán)的寬度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)各型之間是有明顯差異的，我們通過分析癥狀發(fā)現(xiàn)，有的KF環(huán)明顯的患者，KF環(huán)厚且寬，全身的臨床癥狀并不嚴(yán)重，有的KF環(huán)寬度窄，厚度薄，但臨床癥狀很重，提示KF環(huán)并不能反應(yīng)WD病情的嚴(yán)重程度。我們要進(jìn)一步的研究AS-OCT 的潛在優(yōu)勢(shì)，包括評(píng)估KF環(huán)的密度，評(píng)估KF環(huán)對(duì)角膜厚度的影響、對(duì)房角的影響，評(píng)估WD患者的治療反應(yīng)，鑒別KF還與其他情況下的銅沉積或者非WD肝病中的色素環(huán)，對(duì)于早期WD患者KF的檢測(cè)等。也有報(bào)道說KF環(huán)的臨床表現(xiàn)因人而異，有些病例KF環(huán)為色素與鞏膜緣有一個(gè)清晰的區(qū)域，另一些病例顯示色素開始沉積于Schwalbe線[12]，對(duì)于裂隙燈下KF環(huán)陰性的WD可疑患者，可以行房角鏡檢查，以便于早期診斷和進(jìn)行有效治療，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，AS-OCT的灰階和色階可以很好的檢測(cè)出KF環(huán)，OPTVUE iVue100 OCT的Cornea angle可以精確測(cè)量出上方下方及顳側(cè)的KF環(huán)的寬度，顯示上方最厚，下方次之，顳側(cè)窄于下方，缺點(diǎn)是鼻側(cè)無法測(cè)量，AS-OCT對(duì)于裂隙燈檢測(cè)陰性的患者不夠靈敏，這可能與機(jī)器型號(hào)及技師操作習(xí)慣有關(guān)，后續(xù)我們會(huì)進(jìn)一步研究。