減抗背景下中獸藥在畜禽養(yǎng)殖中的應(yīng)用研究

張莉 陳麗園 李瑞

摘 要：細(xì)菌的耐藥性目前已成為全球面臨的焦點(diǎn)問題，歐美各國先后公布了應(yīng)對耐藥性的國家戰(zhàn)略，并投入了大量的科研經(jīng)費(fèi)用于耐藥性檢測技術(shù)、抗菌藥物使用管理、耐藥性的監(jiān)控以及研發(fā)新的藥物等方面，以應(yīng)對日益嚴(yán)重的耐藥性問題。中獸藥具有毒性小、無殘留等優(yōu)勢，可在減抗的背景下實(shí)現(xiàn)動物-人類-生態(tài)共同健康繁榮，具有廣闊的應(yīng)用空間。

關(guān)鍵詞：減抗;中獸藥;養(yǎng)殖;研究

中圖分類號 S859.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-7731（2022）11-0075-04

Study on the Application of Chinese Veterinary Drugs in Livestock Breeding under the Background of Reducing Antibody

ZHANG Li1，2? ?CHEN Liyuan2，3? ?LI Rui1

（1Anhui Animal Husbandry Technology Promotion Station， Hefei 230091， China; 2Anhui Province Institute of Veterinary Drug and Feedstuff， Hefei 230091， China）

Abstract： Drug resistance of bacteria has become a global focus. European and American countries have published national strategies to deal with drug resistance， and invested a lot of research funds in drug resistance detection technology， antimicrobial drug use management， drug resistance monitoring and new drug development， in order to deal with the increasingly serious problem of drug resistance. Chinese veterinary drugs have the advantages of low toxicity， no residue， to achieve the common health and prosperity of animals， human beings and ecology. So they have a broad application space in the context of reducing antibody.

Key words： Reducing antibody; Chinese veterinary drugs; Breeding; Research

畜牧業(yè)在我國的國民經(jīng)濟(jì)中占有重要地位，約占農(nóng)業(yè)總產(chǎn)值的35%，而發(fā)達(dá)國家的畜牧業(yè)在農(nóng)業(yè)總產(chǎn)值占比一般在50%以上，比如美國50%，英國59.8%，新西蘭、澳大利亞70%以上，發(fā)達(dá)國家人均肉、蛋、奶量是我國人均的2～3倍。中國是人口大國，生豬、綿羊、山羊存欄量位居世界第1位，牛存欄量位居世界第3位。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，食品安全問題越來越引起大眾的關(guān)注，如何為大眾提供安全優(yōu)質(zhì)的畜產(chǎn)品，是發(fā)展現(xiàn)代畜牧業(yè)的首要任務(wù)。

自改革開放以來，我國畜牧業(yè)得到了長足的發(fā)展，取得了舉世矚目的成就，養(yǎng)殖規(guī)模、養(yǎng)殖數(shù)量不斷擴(kuò)提高、畜產(chǎn)品總量日益劇增，畜產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高，滿足了我國眾多人口的需求。同時，畜牧業(yè)的發(fā)展也帶來了一些不足的問題，尤其是在畜牧業(yè)生產(chǎn)中抗生素、化學(xué)合成藥物及飼料添加劑等的廣泛應(yīng)用，這些藥物及飼料添加劑在為保障畜牧業(yè)生產(chǎn)發(fā)揮積極作用的同時也給畜產(chǎn)品安全埋下了隱患，畜產(chǎn)品中的藥物殘留以及環(huán)境污染等危害人類健康。畜產(chǎn)品的安全問題越來越被社會大眾廣泛關(guān)注。

1 抗生素使用現(xiàn)狀

目前，在養(yǎng)殖行業(yè)中使用抗生素的主要目的是抑制殺滅細(xì)菌，減少細(xì)菌病的發(fā)生，同時促進(jìn)畜禽生長。抗生素的作用機(jī)制是抑制腸道菌群數(shù)量、防治消化道疾病、使腸壁變薄、降低代謝能消耗?？股卦谛笄蒺B(yǎng)殖中的使用極大促進(jìn)了養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，提高飼料轉(zhuǎn)化率、降低死亡率、提高繁殖性能。研究表明，在高溫滅菌后的新鮮飼料中添加抗生素，小鼠的體重、料肉比及各種生長激素的含量與對照組無差異;在高溫滅菌后的新鮮飼料中分別添加致病菌的破碎液、致病菌培養(yǎng)的上漬液都能極顯著抑制小鼠增重、料肉比。由于病原體與體細(xì)胞在分子層面上具有廣泛的同質(zhì)性，所以在抑制殺滅病原體的抗生素類藥物很難避免其毒副作用。同時，在養(yǎng)殖業(yè)中使用抗生素類藥物也會產(chǎn)生藥物殘留問題。細(xì)菌是古老生物適應(yīng)惡劣環(huán)境的能力強(qiáng)，長期使用抗生素類藥物會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，而耐藥菌株的形成則直接危及現(xiàn)代醫(yī)療體系，影響?zhàn)B殖業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

數(shù)據(jù)顯示，截至目前，我國重大食品安全事件中70%以上發(fā)生在肉、蛋、奶。我國抗生素的總使用量約占全球的50%，其中52%以上為獸用抗生素，用于動物養(yǎng)殖。復(fù)旦大學(xué)研究報(bào)告千名在校兒童近60%檢出抗生素，其中有一部分是獸用抗生素，源自肉蛋奶?？股厥褂玫谝淮髧c我國的國情相關(guān)，我國人口眾多，飼料產(chǎn)量居世界第1位，截至2020年7月1日前，飼料藥物添加劑中抗生素使用量占全球使用量的30%以上。根據(jù)近3年我國畜禽產(chǎn)品獸藥殘留例行監(jiān)測抽檢合格率在97%以上，但動物源細(xì)菌耐藥性形勢依然嚴(yán)峻。動物專業(yè)抗菌藥耐藥性逐年增高，導(dǎo)致藥物用量不斷加大，動物防治效果越來越差，動物機(jī)體發(fā)生免疫力抑制和二重感染，從而影響畜禽產(chǎn)品質(zhì)量，進(jìn)而對食品安全和人體健康產(chǎn)生不利影響。

為此，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部推出了一系列的文件，以減少抗菌藥物的使用，確保食品安全及人類健康發(fā)展。（1）為應(yīng)對動物源細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)，提高獸用抗菌藥物科學(xué)管理水平，保障養(yǎng)殖業(yè)生產(chǎn)安全、食品安全、公共衛(wèi)生安全和生態(tài)安全，維護(hù)人民群眾身體健康，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會持續(xù)健康發(fā)展，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布了《全國遏制動物源細(xì)菌耐藥行動計(jì)劃（2017—2020年）》。（2）農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布了《農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳關(guān)于開展獸用抗菌藥使用減量化行動試點(diǎn)工作的通知》，制定《獸用抗菌藥使用減量化行動試點(diǎn)工作方案（2018—2021年）》，以保障獸用抗菌藥使用減量化行動。（3）《藥物飼料添加劑退出計(jì)劃（征求意見稿）》（2019年3月13日發(fā)布）指出，自2020年1月1日起，除中藥外所有促生長藥物飼料添加劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)廢止，獸藥生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)、進(jìn)口獸藥代理商停止進(jìn)口相關(guān)獸藥產(chǎn)品，同時注銷相應(yīng)的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號和進(jìn)口獸藥注冊證書。此前已生產(chǎn)、進(jìn)口的相關(guān)獸藥產(chǎn)品可流通使用至2020年 ，藥物飼料添加劑在2020年全部退出。（4）在新藥評審中，對于新的獸用抗菌藥準(zhǔn)入上推行“四不批一鼓勵”原則，即人用中藥抗菌品種轉(zhuǎn)獸用不批、需要長期添加用于促進(jìn)動物生長作用的不批、易蓄積殘留超標(biāo)的不批、易產(chǎn)生交叉耐藥性的不批、鼓勵研制新型動物專用抗菌藥和諸如中獸藥、抗生素替代品。

2 中獸藥在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

我國植物資源豐富，其中高等植物有32800多種，占世界總數(shù)的12%，位居世界第3位。中草藥是一個巨大的寶庫，在中藥材中植物性藥材占大多數(shù)。農(nóng)業(yè)部公告1773號和2038號規(guī)定允許作為飼料使用的藥食同源的可飼用天然藥物共計(jì)117種。藥食同源天然植物及其提取物的應(yīng)用研究是具有光明未來的發(fā)展方向，在減抗中的應(yīng)用前景廣闊。

當(dāng)前，我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展中主要存在以下問題：（1）由于集約化、規(guī)?；B(yǎng)殖畜禽群體大，密度高，時空和運(yùn)動嚴(yán)重不足造成“抬頭飲水、低頭采食”限制動物生理、心理、行為需求，導(dǎo)致畜禽適應(yīng)能力和抗病能力下降，易感疫病;（2）養(yǎng)殖者為追求生產(chǎn)性能最大化，奶牛多產(chǎn)奶、生豬多產(chǎn)肉、肉雞快速生長，縮短飼養(yǎng)期、蛋雞多產(chǎn)蛋，造成化藥、抗菌藥物濫用，多病原疫病流行，難以診段和防治;（3）國內(nèi)、國際市場上畜禽產(chǎn)品的競爭能力愈加嚴(yán)峻，貿(mào)易技術(shù)壁壘不斷提高，尤其當(dāng)畜禽產(chǎn)品中的病原和藥物殘留超標(biāo)時，拒收、扣留、終止合同甚至封關(guān)。當(dāng)前，國內(nèi)、國際市場對綠色安全畜禽產(chǎn)品的需要，越來越不能滿足市場的需求。

中獸藥在畜禽養(yǎng)殖上的應(yīng)用研究主要集中在保護(hù)腸道健康、維護(hù)腸道菌群平衡、殺滅有害微生物以及提高動物生產(chǎn)水平等方面，用于呼吸道、消化道、保健、發(fā)熱等治療[1-4]。中獸藥的研發(fā)劑型主要集中在口服液、散劑、顆粒劑等傳統(tǒng)劑型。散劑開發(fā)出可溶性粉和微粉制劑，也開發(fā)出膠囊劑和分散片等新劑型。目前，中獸藥生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)1313家，約占71.6%（獸藥生產(chǎn)企業(yè)1835家），其中660家具有中藥提取能力，中藥提取物的應(yīng)用前景應(yīng)用廣泛。2015—2018年獲批中獸藥新藥50個，其組方配伍單味藥組方有8個，2～3味藥組方有22個，四味藥以上組方有20個。組方中單味藥出現(xiàn)最多是黃芪18個，黃芩9個，板藍(lán)根8個，淫羊藿7個，黃連6個。雞的治療性用藥：雞白痢6個，傳染性支氣管炎3個，傳染性喉氣管炎2個，外感發(fā)熱3個，傳染性法氏囊3個。豬的保健治療用藥：仔豬黃白痢2個，脾虛泄瀉1個，產(chǎn)后保健2個，斷奶應(yīng)激1個。近5年獸用治療藥物的增長速度主要來自中獸藥，而化藥有所下降，今后相當(dāng)一段時期仍將持續(xù)[1-4]。

3 中獸藥的主要作用

3.1 抑菌抗菌 中獸藥的成分具有抗菌活性的有效成分，如大蒜中的大蒜素、止痢草中含香芹酚和百里香粉等30多種活性成分、丁香中含丁子香酚和丁香酚等馬郁蘭含香芹酚和百里香酚等、芥菜中含異硫氰酸烯丙酯、肉桂含反式肉貴酸、芫荽含芳樟醇等等。抑菌抗菌的機(jī)制是破壞、降解細(xì)胞，破壞細(xì)胞質(zhì)膜、細(xì)胞膜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞內(nèi)容物泄露、細(xì)胞質(zhì)凝聚、減弱質(zhì)子運(yùn)動力，從而起到抑菌抗菌作用，并且不會造成菌株耐藥性和畜產(chǎn)品中殘留。

有研究顯示，中獸藥中存在滅活細(xì)菌毒素成分，滅活細(xì)菌毒素的主要成分能顯著改善細(xì)菌毒素所致的小鼠生長遲緩。通過終點(diǎn)顯色基質(zhì)法測定含藥血清外抗內(nèi)毒素的結(jié)果確定白頭翁口服液中存在滅活細(xì)菌內(nèi)毒素的成分，白頭翁口服液通過保護(hù)內(nèi)皮免受LPS損害，從而增加嗜中性粒細(xì)胞釋放顆粒蛋白達(dá)到清除感染細(xì)菌的作用[5-8]。

3.2 提高免疫力 多糖、生物堿、皂苷、多酚、精油和有機(jī)酸等植物活性物質(zhì)具有不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用，可與免疫細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，介導(dǎo)免疫細(xì)胞激活的信號通路，來調(diào)控巨噬細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞因子的分泌;還可通過促進(jìn)免疫器官的發(fā)育水平，提高免疫細(xì)胞功能，從而發(fā)揮改善免疫力的作用。在斷奶仔豬日糧中添加1%葡萄籽提取物，飼喂28d后可有效抑制仔豬十二指腸組織NF—kF信號活性，下調(diào)其下游靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。添加烏拉爾甘草提取物可有效抑制輪狀病毒攻毒斷奶仔豬小腸和脾臟炎癥信號關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平[9-13]。

3.3 抗氧化能力 多酚、多糖、活性肽、植酸、檸檬酸等植物源活性物質(zhì)具有還原性，可以作為還原劑、供氫體、直接清除自由基，激活抗氧化防御系統(tǒng)、調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)，螯合鈍化過渡金屬離子，從而減少活性氧的產(chǎn)生。白藜蘆醇能顯著提高肝臟Mn-SOD活性，促進(jìn)Nrf2核移位，上調(diào)Ⅱ相解毒酶轉(zhuǎn)錄表達(dá)，有效改善肝臟氧化損傷程度。穿心蓮、百里香中的有效成分具有抑制脂質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)氧化。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在育肥豬階段，在飼喂中添加槲皮素可顯著提高育肥豬血清GSH-Px活性，對肝臟GSH-Px具有顯著的激活作用[14-17]。

3.4 抗腹瀉 大蒜精油、辣椒精油、姜黃精油在免疫應(yīng)激狀態(tài)下對斷奶仔豬的腹瀉有著不同程度的緩解作用。中草藥復(fù)方制劑與抗生素治療仔豬腹瀉的比較顯示，硫酸小檗堿、厚樸酚及和厚樸酚在治療仔豬腹瀉效果高于沙星類抗生素藥物的治療效果。

3.5 促生長 研究顯示，中獸藥對仔豬與育肥豬生長性能均具有一定的促進(jìn)作用，可以提高畜禽體內(nèi)的內(nèi)源消化酶的分泌和活性，抑制有害菌生長，促進(jìn)有益菌定植、提高營養(yǎng)物質(zhì)的消化率，同時可以減輕多種應(yīng)激造成的慢性炎性，促進(jìn)機(jī)體合成代謝、減輕分解代謝，從而提高生產(chǎn)凈能。也有研究顯示，多酚可提高仔豬胰島素生長因子-Ⅰ等生長相關(guān)激素的分泌，提高動物機(jī)體的發(fā)育水平。植物甾醇可有效改善豬的生長性能[18]。

3.6 改善品質(zhì)與風(fēng)味 研究表明，藥食同源養(yǎng)生觀念目前用于畜禽健康養(yǎng)殖，使畜禽在健康的狀態(tài)下生產(chǎn)安全、綠色、美味的畜禽產(chǎn)品。肌肉中的色素物質(zhì)——肌紅蛋白（80%～90%）和血紅蛋白的含量影響著肉的色澤。豬肉的嫩度、紋路、多汁性和口感與肌內(nèi)脂肪含量及其脂肪酸組成高度相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在飼喂過程添加特定的中獸藥，飼喂時間越長，畜禽體內(nèi)的風(fēng)味氨基酸、脂肪酸沉積越多，干物質(zhì)含量越高，畜禽產(chǎn)品的質(zhì)量越高。

4 中獸藥研發(fā)展望

4.1 基礎(chǔ)性理論研究 中藥理論是我國的瑰寶，如何繼承和發(fā)揚(yáng)是我們發(fā)展中獸藥的重要基礎(chǔ)。要加強(qiáng)中獸藥應(yīng)用基礎(chǔ)研究，樹立整體觀念及辨證論治，以確定治療原則和方法。進(jìn)行基礎(chǔ)研究要從多學(xué)科配合深入開展進(jìn)行藥性理論、組方理論、方劑配伍規(guī)律、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)理等多方位的研究。要注重動物體自身生理、病理、診斷、治療的完整性;動物體與自然環(huán)境的統(tǒng)一性，季節(jié)、地域環(huán)境對動物體的影響。要因證立法、隨法選方、據(jù)方施治。

4.2 中獸藥標(biāo)準(zhǔn)化研究與制度 為了更好地使用中獸藥，深入了解中獸藥的作用機(jī)理，需要加強(qiáng)中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)檢測標(biāo)準(zhǔn)的制定，提高中獸藥中的有效成分制備的提取、分離、鑒定等試驗(yàn)研究，其關(guān)鍵在于確定代表中藥藥效的有效成分，可以通過選擇合適的儀器檢測法和中藥指紋圖譜等方法探索建立有利于現(xiàn)代中獸藥研發(fā)的證候藥效學(xué)評價體系和評價標(biāo)準(zhǔn)。同時，結(jié)合分子營養(yǎng)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等現(xiàn)代研究手段，從其有效活性成分的作用方式和激素分泌調(diào)控等方面，闡明中獸藥有效成分的作用方式及其影響動物代謝與生產(chǎn)性能表達(dá)的具體機(jī)制[19]。中獸藥因來源不同，且植物生長中易受季節(jié)、天氣等因素的影響，質(zhì)量差異顯著，因此，今后應(yīng)建立有規(guī)模的中藥種植基地，提高中獸藥品質(zhì)性狀的穩(wěn)定性和質(zhì)量。

4.3 加強(qiáng)中獸藥的安全性、穩(wěn)定性等的研究 中獸藥的成分非常復(fù)雜，各種成分之間相互作用、相互制約，其進(jìn)入到機(jī)體后作用于多種靶器官，其藥效和毒性的表現(xiàn)不能簡單地從某一個或幾個已知成分的含量來判斷，這是中獸藥與化學(xué)類藥品的最大區(qū)別。需要對中獸藥安全性、穩(wěn)定性、毒性問題進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

中國是人口大國，面臨著復(fù)雜多樣的健康問題，健康需求也將呈現(xiàn)個性化、多樣化等特點(diǎn)，為大眾提供綠色安全的畜禽產(chǎn)品迫在眉睫，在這樣的背景下，中獸藥的獨(dú)特優(yōu)勢越來越得到大眾的認(rèn)可。在減抗背景下將中獸藥應(yīng)用于養(yǎng)殖行業(yè)，調(diào)節(jié)動物機(jī)體使其少生病，同時降低抗生素類的使用量，降低消費(fèi)者對禽、肉、蛋、奶等食品的食用風(fēng)險(xiǎn)，滿足人們對食品安全與風(fēng)味的需求。

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作者簡介：張莉（1973—），女，安徽界首人，碩士，高級獸醫(yī)師，從事公益性畜牧業(yè)重大技術(shù)推廣及畜禽飼養(yǎng)、草業(yè)、品種改良工作。

收稿日期：2022-03-14