生物制藥用水問(wèn)題的探討

李華橋

中國(guó)電子系統(tǒng)工程第三建設(shè)有限公司 四川 成都 610073

引言

生物制藥用水系統(tǒng)的純化水、注射用水和以純化水為原料制備的純蒸汽,質(zhì)量應(yīng)符合現(xiàn)行藥典的要求。其質(zhì)量重要性體現(xiàn)在:水是用來(lái)生產(chǎn)藥品的原料,不管最終產(chǎn)品是否含有水,只要在生產(chǎn)過(guò)程中使用了水就要受GMP的約束,水系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)過(guò)程中的直接影響系統(tǒng)(關(guān)鍵系統(tǒng)),生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配對(duì)控制比較難,水系統(tǒng)通常被GMP深入檢查。

一、生物制品生產(chǎn)用水系統(tǒng)概述

GMP,全稱(chēng)(GOOD MANUFACTURING PRACTICES),中文含義是“生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”或“良好作業(yè)規(guī)范”、“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”。GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過(guò)程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國(guó)家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求,形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境,及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題,加以改善。簡(jiǎn)要的說(shuō),GMP要求制藥、食品等生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備,合理的生產(chǎn)過(guò)程,完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測(cè)系統(tǒng),確保最終產(chǎn)品質(zhì)量(包括食品安全衛(wèi)生等)符合法規(guī)要求。

GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準(zhǔn)則,其三大目標(biāo)要素,即:將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度,防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量,保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系,體現(xiàn)在管理方面和裝備方面。內(nèi)容可以概括為硬件和軟件。提供符合GMP要求高質(zhì)里的硬件設(shè)施是生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的必要前提條件。生物制藥用水系統(tǒng)是硬件裝備重要的組成部分。

國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)已經(jīng)意識(shí)到產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的重要現(xiàn)實(shí)意義,國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)的雙向發(fā)展是企業(yè)走向成功的關(guān)鍵,在新建項(xiàng)目上力求提升設(shè)計(jì)理念,讓企業(yè)的CGMP的設(shè)計(jì)實(shí)施水平達(dá)到國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)也結(jié)合國(guó)情與企業(yè)具體實(shí)力,對(duì)可能面臨的問(wèn)題進(jìn)行充分細(xì)致的論述,使?jié)崈魪S(chǎng)房建設(shè)最大限度地達(dá)到設(shè)計(jì)的預(yù)期目標(biāo)。

概念設(shè)計(jì)是項(xiàng)目的初期階段,項(xiàng)目其他的設(shè)計(jì)是概念設(shè)計(jì)的延伸,無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外,藥品GMP都只是指導(dǎo)性的規(guī)范,鑒取國(guó)外概念設(shè)計(jì)的理念,闡釋先進(jìn)的生物制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案以及技術(shù)原理,對(duì)縮短與國(guó)外先進(jìn)水平的差距,是非常有必要的。

生物制品系指以微生物、寄生蟲(chóng)、動(dòng)物毒素、生物組織作為起始材料,采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備,并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑,包括菌苗,疫苗,毒素,類(lèi)毒素,免疫血清,血液制品,免疫球蛋白,抗原,變態(tài)反應(yīng)原,細(xì)胞因子,激素,酶,發(fā)酵產(chǎn)品,單克隆抗體,DNA重組產(chǎn)品,體外免疫診斷制品等。

生物制品的質(zhì)量控制要點(diǎn)是無(wú)菌生產(chǎn)需要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)流程進(jìn)行無(wú)菌的控制。

由于生物制藥在后期的高溫殺菌中容易產(chǎn)生逆變需要.生物制藥全程都要在無(wú)菌的環(huán)境中進(jìn)行。而生物制藥的生產(chǎn)用水是無(wú)法避免的,并通過(guò)注射用水、純化水和蒸汽水等方式應(yīng)用、貫穿于整個(gè)的生產(chǎn)過(guò)程中。

法國(guó)某公司根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議和歐洲GMP標(biāo)準(zhǔn)以及其設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn),對(duì)國(guó)內(nèi)某生物制品生產(chǎn)企業(yè)項(xiàng)目進(jìn)行概念設(shè)計(jì),現(xiàn)將其水系統(tǒng)的部分特點(diǎn)進(jìn)行分析探討。

二、生物制品系統(tǒng)概述

當(dāng)今社會(huì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件已成為國(guó)家與社會(huì)關(guān)注焦點(diǎn),隨著國(guó)家與社會(huì)對(duì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的投入,各類(lèi)防疫疫苗的流通與儲(chǔ)備,顯得越來(lái)越重要,因而對(duì)此領(lǐng)域快速高效的管理變的迫在眉睫,生物制品系統(tǒng)為我們的管理提供了捷徑。

生物制品是無(wú)菌藥品中的一類(lèi),屬于非最終滅菌制劑,非最終滅菌制劑是在生產(chǎn)最后階段在密封的最終容器內(nèi)不用通過(guò)相應(yīng)滅菌方式殺滅微生物、而是需要保證無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的制劑。非最終滅菌制劑的特點(diǎn)是不能耐受高溫滅菌。對(duì)最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢查僅是一系列無(wú)菌保證控制措施的最后一部。無(wú)菌藥品生產(chǎn)微生物污染的控制,所有生產(chǎn)階段,包括滅菌前各階段,要注意采取措施預(yù)防和減少污染。為降低微生物、顆粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn),無(wú)菌藥品的生產(chǎn)有各種特殊的要求,產(chǎn)品的無(wú)菌和其它質(zhì)量特性決不能依靠任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別:

A級(jí):高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.36-0.54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí):指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí):指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

鑒于生物制品生產(chǎn)過(guò)程的特點(diǎn),水的應(yīng)用體現(xiàn)在各個(gè)環(huán)節(jié),包括純化水、注射用水的應(yīng)用,以及在滅菌過(guò)程中純蒸汽的應(yīng)用,水作為最廣泛使用的成分貫穿于生產(chǎn)全過(guò)程。

水系統(tǒng)儲(chǔ)水和配水的最佳設(shè)計(jì)必須滿(mǎn)足:能將水質(zhì)始終保持在可接受的質(zhì)量限制范圍內(nèi),能夠以控制系統(tǒng)內(nèi)生物膜的生長(zhǎng)要求所需的流速和溫度將水送到各使用點(diǎn),系統(tǒng)制造成本和操作費(fèi)用與質(zhì)量、安全性能價(jià)格比良好,減少微生物污染的危險(xiǎn)。管道的設(shè)計(jì)要保證合適的流里和壓力下輸送流體(連續(xù)湍流),P性型設(shè)計(jì)(死角、凹陷、裂紋最少化可排盡性,接觸經(jīng)衛(wèi)生處理的表面、表面可靠的高剪切力),合適的材料和能夠清潔與維護(hù),與水接觸面經(jīng)過(guò)衛(wèi)生處理,減少適合微生物生長(zhǎng)條件下的水的停留時(shí)間,配水系統(tǒng)結(jié)構(gòu)要能達(dá)到足甸的微生物控制能力。

三、純化水、注射用水系統(tǒng)溫度參數(shù)探討

對(duì)于水系統(tǒng)設(shè)計(jì)要充分考慮面臨的主要挑戰(zhàn)是控制微生物的能力,溫度是微生物生長(zhǎng)的重要環(huán)境條件之一,溫度對(duì)微生物的生長(zhǎng)速率有極其明顯的影響,在最低溫度和最適溫度之間,微生物的生長(zhǎng)速率隨溫度的升高而增加·最適溫度是使微生物生長(zhǎng)繁殖最快的溫度。但它不一定就是微生物一切代謝活動(dòng)最好的溫度,只有在一定范圍內(nèi)·機(jī)體的代謝活動(dòng)與生長(zhǎng)繁殖才隨著溫度的上升而增加當(dāng)溫度上升到一定程度,開(kāi)始對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利和璟響,如再繼續(xù)升高,則細(xì)胞功能急劇下降以至死亡。對(duì)于生物制藥用水系統(tǒng)來(lái)講,99%的微生物生長(zhǎng)在生物膜上,生物膜是微生物生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)源,微生物通常在15℃—55℃之間生長(zhǎng),在65℃—75℃間自消毒,在低于10℃下抑制性長(zhǎng)。

3.1 純化水的溫度參數(shù)探討

概念設(shè)計(jì)中闡述,純化水在15℃-20℃之間冷儲(chǔ)存和令輸送至使用端。當(dāng)間斷性重要熱水時(shí),一個(gè)裝有換熱器的熱水點(diǎn)將被安裝在回路上。并定期有規(guī)律進(jìn)行臭氧消毒或巴氏消毒。從歐洲制造廠(chǎng)安裝經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,純化水的溫度保持在15℃-20℃之間能很好防止微生物的生長(zhǎng)。純水將在20℃-30℃的溫度下制作出,回流泵帶來(lái)熱能s冷卻裝置將中和熱里達(dá)到15℃-20℃。

關(guān)于純化水的溫度,我國(guó)現(xiàn)行的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》第*3401規(guī)定——純化水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的Y生和污染并沒(méi)有嚴(yán)格的溫度要求?！端幤飞a(chǎn)驗(yàn)證指南》中指出,各用水點(diǎn)及貯水罐進(jìn)口水的溫度作為日常操作的參數(shù)之一。近年來(lái),水系統(tǒng)驗(yàn)證中純化水的溫度記錄日益得到檢查重視,根據(jù)二集監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)。分析純化水運(yùn)行的趨勢(shì)。

(1)中國(guó)藥典對(duì)醫(yī)用純化水分配系統(tǒng)要求純化水作為一種衛(wèi)生潔凈的物料其貯存、分配.輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與施工均應(yīng)按衛(wèi)生級(jí)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

(2)純化水分配系統(tǒng)在整個(gè)純化水貯存、輸送系統(tǒng)中所使用的泵閥、管道、管接件均應(yīng)選擇衛(wèi)生型,連接方式也應(yīng)為卡式快開(kāi)型。純化水分配系統(tǒng)中不應(yīng)存在死角、積水區(qū)與純化水接觸的部件的內(nèi)表面平均粗糙度Ra≤0.4μm。

(3)純化水應(yīng)循環(huán)使用,回路中不宜設(shè)置中間貯罐,防止微生物滋生。在使用過(guò)程中若需對(duì)純化水加熱或冷卻時(shí),宜采用雙管板換熱器,盡量安裝在靠近使用點(diǎn)處。

國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)在工藝沒(méi)有特殊要求時(shí)通常為常溫循環(huán),主要應(yīng)用于制藥生產(chǎn)車(chē)間純化水、注射用水管路分配系統(tǒng)、純蒸汽分配系統(tǒng)以及潔凈壓縮空氣管路分配系統(tǒng)。

對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)工況,純化水隨著生產(chǎn)過(guò)程不斷消耗而不斷進(jìn)行補(bǔ)充,循環(huán)溫度一般維持在20℃左右,但對(duì)于間斷工作工況,一班或兩班工作制的情況一定時(shí)段沒(méi)有純化水的消耗,純化水會(huì)因循環(huán)泵所帶的熱能而使溫度增高。對(duì)于季節(jié)不同,溫度也不同,一般不超過(guò)30℃。不同微生物和病原體在純化水中生長(zhǎng)適宜溫度約為25—40℃,因此這種間斷工作運(yùn)行工況存在一定微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。將純化水的溫度設(shè)計(jì)為保持在15℃-20℃之間能很好防止微生物的生長(zhǎng),對(duì)系統(tǒng)運(yùn)行控制污染非常有利。但會(huì)增加初期投資和長(zhǎng)期運(yùn)行成本的投入。

3.2 注射用水的溫度參數(shù)探討

概念設(shè)計(jì)中闡述,注射用水熱儲(chǔ)存和熱輸送,溫度在85℃-90℃之間,121℃過(guò)熱水滅菌。盡管歐洲GMF建議的最低溫度70℃以上,但是根據(jù)經(jīng)驗(yàn),制藥企業(yè)通常選擇的是,在85℃和90℃的環(huán)境間水儲(chǔ)存和分配,工作更為安全可以減少耐熱微生物的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于注射用水的溫度參數(shù),我國(guó)現(xiàn)行的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》第*3402規(guī)定——注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染,都留的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌源器,儲(chǔ)存應(yīng)采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。生物制品生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時(shí)內(nèi)使用；制備后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范通則》(2007年4月18日修訂)(討論3稿)規(guī)定——純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的茲生和污染,如注射用水可在70℃以上保溫循環(huán)。

國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)注射用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存和分配為熱儲(chǔ)存和熱輸送,多為溫度在75℃——85℃。世界衛(wèi)生組織(WHO)早在1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP查指南》——注射用水系統(tǒng)中規(guī)定,生物制品生產(chǎn)注射用水應(yīng)是≥80攝氏度循環(huán)存,與我國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方,只能作為一種建議列出,不作為認(rèn)證檢查H判定一通過(guò)或一不通過(guò)的依據(jù),希望生物制品生產(chǎn)企業(yè),能通過(guò)力,朝著WHO的規(guī)定要求去改進(jìn)。

近幾年,國(guó)內(nèi)外同行在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)高溫的主射用水和蒸汽是潔凈管道產(chǎn)生紅銹現(xiàn)象的典型因素之一,藥典中沒(méi)有考慮紅銹對(duì)水質(zhì)影響的評(píng)價(jià),但是可能被作為污染產(chǎn)品潛在的風(fēng)險(xiǎn)而提出來(lái)。潔凈管道采用316L不銹鋼,60℃以上紅銹現(xiàn)象形成,高于85℃會(huì)增加紅銹現(xiàn)象,紅銹現(xiàn)象是水路中由富鐵物質(zhì)組成的小粒子的在湍流區(qū)域或PTFE部件上的聚集,紅銹現(xiàn)象的本質(zhì)是不銹鋼的腐蝕產(chǎn)物,從微黃紅棕到黑色等不同顏色,一些能被輕易擦涂·其它的比較頑固。另外溫度高于85℃循泵腔內(nèi)有氣蝕或沸騰的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)更增加了能源運(yùn)行成本的投入。因此綜合各種規(guī)范和實(shí)驗(yàn)認(rèn)為注主射用水溫度在80℃-85℃之間為宜。

四、純化水、注射用水貯存及分配系統(tǒng)區(qū)域劃分探討

根據(jù)歐料GMP標(biāo)準(zhǔn),附錄2(人體用生物藥品制造),＜條件及設(shè)備篇章-第7點(diǎn)-生物藥品之間的交叉感染〉,尤其是在生產(chǎn)操作流程過(guò)程中使用到微生物組織的地方·需要通過(guò)廠(chǎng)房及設(shè)備做出追加的保護(hù)措施比如使用專(zhuān)用的廠(chǎng)房及設(shè)備。

在概念設(shè)計(jì)中為了避免交叉感染,做到了一些設(shè)施的完全物理隔離,如:不同疫苗的生產(chǎn)車(chē)間的獨(dú)立,有菌(毒)操作區(qū)與無(wú)菌(毒)操作區(qū)各自獨(dú)立,上游工藝和下游工藝的獨(dú)立等。針對(duì)純化水和注射用水的輸配送提出必須考慮與生物風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的安全限制,也就是說(shuō),不同的疫苗生產(chǎn)車(chē)間之間及每個(gè)車(chē)間的有(菌)毒區(qū)和無(wú)(菌)毒區(qū)都要有隔離。純化水和注射用水有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)分開(kāi),無(wú)毒區(qū)可以共用同一個(gè)純化水、注射用水配送系統(tǒng)。

我國(guó)現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確水系統(tǒng)的儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染,沒(méi)有進(jìn)一步明確區(qū)域劃分,因此在投資和運(yùn)行成本允許情況下,將純化水和注射用水有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)分開(kāi)無(wú)疑是最佳設(shè)計(jì)選擇。

五、凈化空調(diào)系統(tǒng)加濕采用純蒸汽加濕探討

純蒸汽是以純化水為原料通過(guò)純蒸汽發(fā)生器制備而成。歐洲藥典和中純蒸汽冷凝物的質(zhì)量參數(shù)要求與注射用水相同。

根據(jù)歐洲GMP,附錄2,＜條件與設(shè)備I-6點(diǎn)〉——生產(chǎn)廠(chǎng)房中粒子和微生物污染的環(huán)境控制程度應(yīng)該與產(chǎn)品和生產(chǎn)步驟相適應(yīng),注意開(kāi)始日時(shí)拍的物料污染等級(jí)和成品的風(fēng)險(xiǎn)。

在概念設(shè)計(jì)中對(duì)不同疫苗的細(xì)胞區(qū)、病毒區(qū)、封裝區(qū)等均作了潔凈空調(diào)系統(tǒng)的隔離,同時(shí)建議凈化空調(diào)系統(tǒng)加濕采用純蒸汽。歐洲GMP對(duì)凈化空調(diào)系統(tǒng)加濕采用純蒸汽沒(méi)有明確規(guī)定,只是歐洲的做法,從顆粒和化學(xué)成分方面更加安全可靠。

我國(guó)的GMP對(duì)凈化空調(diào)系統(tǒng)加濕也沒(méi)有特別規(guī)定,目前國(guó)內(nèi)的凈化空調(diào)系統(tǒng)加濕通常采用經(jīng)過(guò)濾后的工業(yè)蒸汽,因工業(yè)蒸汽有存在熱原的風(fēng)險(xiǎn),開(kāi)始有潔凈蒸汽加濕的趨勢(shì),純蒸汽加濕從質(zhì)量上比工業(yè)蒸汽在理化指標(biāo)等方面更加具有優(yōu)勢(shì),采用純蒸汽加濕會(huì)增加建設(shè)投資和增加能源日常運(yùn)行成本,但從潔凈空調(diào)系統(tǒng)方面提供了更安全保障。要結(jié)合制藥企業(yè)具體實(shí)際情況進(jìn)行選擇。

結(jié)語(yǔ)

為保證生物制藥生產(chǎn)的安全性、穩(wěn)定性和有效性,借鑒國(guó)外制藥用水系統(tǒng)概念設(shè)計(jì)的理念,使?jié)崈魪S(chǎng)房的硬件裝備上新的臺(tái)階,前與國(guó)際接軌很有必要,同時(shí)要兼顧制藥企業(yè)的自身實(shí)力,包括建設(shè)投資和今后能源消耗的預(yù)測(cè)運(yùn)行成本的承受力,高效率高效益的使用各種能源和水資源,汲取概念設(shè)計(jì)先進(jìn)的理念在合理的成本下最大限度降低污染風(fēng)險(xiǎn),在符合國(guó)內(nèi)GMP和達(dá)到歐盟c GMP的基礎(chǔ)上切實(shí)貫徹國(guó)家節(jié)能減排的政策方針,加強(qiáng)系統(tǒng)過(guò)程控制和計(jì)量工作,數(shù)據(jù)信息化管理,為企業(yè)現(xiàn)代化管理提供必要的硬件支持。