5,6-二羥基吲哚合成的新方法

吳 濤，薛 歡

（江蘇全威檢測有限公司，江蘇 常州 213001）

一直以來，染發(fā)劑中的有效染黑成分為對苯二胺及其衍生物，這類物質對人體具有致癌、致畸、致過敏的不良影響，影響了人們的健康。作為其有效替代物，5,6-二羥基吲哚本就由生物體產(chǎn)生，對身體無毒副作用[1]。

作為永久性染發(fā)劑，5,6-二羥基吲哚與對苯二胺及其衍生物的染發(fā)機理一樣，作用于頭發(fā)角蛋白纖維，染色作用十分明顯，進入頭發(fā)的毛髓內(nèi)部，染色之后洗滌不易掉色，也不會受陽光較大影響。研究表明，5,6-二羥基吲哚是一種黑色素原的重要中間體，純凈干燥的5,6-二羥基吲哚是無色針狀晶體。5,6-二羥基吲哚的熔點為140 ℃，可以很好地溶于很多液體中，但不溶于石油醚，在結晶狀態(tài)下是十分穩(wěn)定的物質，若是接觸微堿溶液，會很快被氧化成類似黑色素的物質[2]。

5,6-二羥基吲哚能夠與靛紅一起作為合成染發(fā)劑的氧化劑或者中間體。相對于苯胺類化合物、苯酚物質，5,6-二羥基吲哚對人體的刺激小、毒性小，是取代苯胺類化合物作為合成染發(fā)劑中間體的最佳選擇。

目前，5,6-二羥基吲哚的合成方法主要有兩種：

（1）以胡椒醛為原料，經(jīng)過兩步裂解脫去縮醛、羥基保護得到3,4-二芐氧基苯甲醛，再經(jīng)硝基甲烷縮合、硝化和催化加氫3步反應制得[3]，如圖1所示。

圖1 5,6-二羥基吲哚的合成方法1

（2）以3,4-二甲氧基苯乙腈為原料，經(jīng)去甲基化、羥基保護、硝化和還原環(huán)合4步反應制得[4]，如圖2所示。

圖2 5,6-二羥基吲哚的合成方法2

本研究介紹了一種新的合成方法：以2-甲基-4,5-二羥基硝基苯為主要原料，經(jīng)過羥基保護、縮合和還原環(huán)合3步合成5,6-二羥基吲哚。

Step 1：羥基保護（見圖3）。

圖3 羥基保護反應

Step 2：縮合（見圖4）。Step 3：還原環(huán)合（見圖5）。

圖4 縮合反應

圖5 還原環(huán)合

1 實驗

1.1 主要試劑和儀器

2-甲基-4,5-二羥基硝基苯、氯化芐、碳酸鉀、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛等為市售分析純試劑。

核磁共振儀（JNM-ESC400型，日本電子株式會社），高效液相色譜儀（Essentia LC-15C ，日本島津公司）。

1.2 實驗方法

1.2.1 羥基保護—中間體（Ⅰ）的合成

在裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的四口燒瓶中加入16.90 g（0.100 0 mol）2-甲基-4,5-二羥基硝基苯、22.10 g（0.160 0 mol）碳酸鉀、29.20 g（0.230 0 mol）氯化芐和80 mL N,N-二甲基甲酰胺，在氮氣的保護下，慢慢升溫回流，在回流狀態(tài)下保溫2 h。趁熱將反應液倒入冰水混合物中，攪拌30 min后，用10.0%的稀鹽酸將其中和至pH為6，過濾，將得到的固體用水洗到中性后，分別用甲醇和異丙醚洗滌，得到產(chǎn)物30.20 g，純度為99.3%，收率為86.5%。

1.2.2 縮合反應—中間體（Ⅱ）的合成

在裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的四口燒瓶中加入30.20 g中間體（Ⅰ）（0.086 5 mol）和58 mL N,N-二甲基甲酰胺，攪拌至溶清，再投入N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛16.50 g（0.138 7 mol），慢慢升溫至回流（約110 ℃），保溫6 h（需注意：隨著保溫時間的延長，回流溫度逐漸下降）。趁熱將反應液倒入冰水混合物中，攪拌30 min，抽濾，得到產(chǎn)品中間體（Ⅱ）31.80 g，純度為99.1%，收率為91.1%。

1.2.3 還原環(huán)合—產(chǎn)品（5,6-二羥基吲哚）的合成

將31.80 g中間體（Ⅱ）、200 mL四氫呋喃和0.50 g 5.0%的Pd/C催化劑投入高壓釜，氮氣和氫氣各置換3次后，升溫至60 ℃。保持60～70 ℃，在0.5 MPa氫壓下連續(xù)通氫至不吸氫，然后保溫1 h。冷卻到25 ℃左右時，放空出料，將反應液過濾，濾液蒸干，將得到的固體用異丙醚精制后，得到9.07 g產(chǎn)物5,6-二羥基吲哚，純度為98.5%，收率為77.3%。

2 結果與討論

2.1 羥基保護反應

2.1.1 2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和氯化芐物質的量比的影響

當2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和碳酸鉀物質的量比為1.0∶1.6時，在氮氣的保護下，改變氯化芐的量，實驗結果如表1所示。由表1可知，2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和氯化芐的最佳物質的量比為1.0∶2.3。

表1 2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和氯化芐物質的量比的影響

2.1.2 2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和碳酸鉀物質的量比的影響

當2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和氯化芐物質的量比為1.0∶2.3時，在氮氣的保護下，改變碳酸鉀的量，實驗結果如表2所示。由表2可知，2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和碳酸鉀的最佳物質的量比為1.0∶1.6。

表2 2-甲基-4,5-二羥基硝基苯和碳酸鉀物質的量比的影響

2.2 縮合反應

在回流6 h的情況下，改變N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的量，實驗結果如表3所示。由表3可知，中間體（Ⅰ）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛最佳物質的量比為1.0∶1.6。

表3 中間體（Ⅰ）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛物質的量比的影響

2.3 還原環(huán)合反應

在0.5 MPa氫氣壓力、60～70 ℃下進行加氫實驗，選擇不同的催化劑，結果如表4所示。由表4可知，Pd/C催化劑和Pt/C催化劑的效果差不多，考慮經(jīng)濟成本，Pd/C是最佳催化劑。

表4 不同催化劑的影響

3 結語

以2-甲基-4,5-二羥基硝基苯、碳酸鉀、氯化芐和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，經(jīng)過羥基保護、縮合和還原環(huán)合3步合成了5,6-二羥基吲哚。以2-甲基-4,5-二羥基硝基苯計算綜合收率為60.9%。