雙水平正壓通氣支持與經(jīng)鼻間歇正壓通氣對呼吸窘迫綜合征新生兒呼吸力學(xué)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

余 剛，王 昕

(1.西安市中心醫(yī)院呼吸科,陜西 西安710004;2.西安市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科,陜西 西安710002)

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)又稱新生兒透明膜病，指因肺臟在母體內(nèi)發(fā)育不完善，致使肺表面先天性缺失肺泡表面活性物質(zhì)、肺臟萎陷，從而使新生兒在短暫自然呼吸后，出現(xiàn)呼氣性呼吸困難，甚至呼吸衰竭和死亡的新生兒科疾病，常見于早產(chǎn)兒中，且胎齡越小，其患病風(fēng)險越高[1-2]。2016年歐洲共識指南指出，表面活性劑為主的基礎(chǔ)上，選擇輔助通氣策略穩(wěn)定補(bǔ)充氧，是臨床治療NRDS的主要方案[3]。2019版NRDS防治歐洲共識指南指出，通過干預(yù)盡可能提高患兒存活率的同時，最大限度降低不良反應(yīng)，是臨床治療NRDS的防治目標(biāo)[4]，提示NRDS治療方案的確定需要同時兼顧療效性和安全性。經(jīng)鼻間歇正壓通氣(Nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)與經(jīng)鼻雙水平正壓通氣(Bi-level positive airway pressure，BiPAP)是國內(nèi)在NRDS治療中應(yīng)用較廣的兩種無創(chuàng)通氣策略[5]，前者可給予患兒更好的早期呼吸支持，減少腹脹、二氧化碳(Carbon dioxide，CO2)潴留等并發(fā)癥[6]；后者可通過兩個水平氣道正壓的切換，增加患兒功能性殘氣量，提高平均氣道壓、潮氣量等，減少呼吸做功[7]。本研究選擇隨機(jī)對照研究，就NIPPV與BiPAP兩種通氣策略對NRDS呼吸力學(xué)功能和機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響進(jìn)行比較，以期為NRDS的臨床治療選擇更好的通氣方案、提供確切的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年12月在本院接受治療的87例NRDS患兒為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實用新生兒學(xué)》中有關(guān)NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；胎兒娩出12 h內(nèi)；現(xiàn)下未接受機(jī)械通氣；家屬了解治療方案，且簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法自主呼吸或呼吸困難癥狀持續(xù)加重，無法維持氧飽和度，且動脈血?dú)鈾z查氧分壓<50～60 mmHg、pH<7.25、CO2分壓>70 mmHg；合并先天性氣管食管瘺、膈疝、腭裂或鼻腔閉鎖等發(fā)育不全；出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、心律失常、呼吸驟停、血壓異常、凝血功能障礙等心血管疾?。缓喜⒈乔火つ?、上氣道損傷、氣胸、腸梗阻、全身性感染等其他疾??；無法耐受肺功能檢測等操作。隨機(jī)序列分組法將納入患兒分為兩組。間歇組43例中男20例，女23例；胎齡：292+～366+周，平均(32.21±2.16)周；出生體重1275～3056 g，平均(1879.41±605.13)g；出生1 min時Apgar評分4～8分，平均(6.04±1.41)分；剖宮產(chǎn)29例。雙水平組44例中男23例，女21例；胎齡：294+～365+周，平均(32.44±2.08)周；出生體重1197～3104 g，平均(1808.63±594.55)g；出生1 min時Apgar評分4～7分，平均(5.87±1.35)分；剖宮產(chǎn)30例。兩組間上述基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法 入組患兒均接受常規(guī)保暖、糾正酸堿和電解質(zhì)平衡、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持等常規(guī)處理。常規(guī)處理基礎(chǔ)上，間歇組給予NIPPV通氣策略，儀器選擇STEPHANIE小兒呼吸機(jī)，具體：選擇適宜型號的鼻塞，以鼻塞式無創(chuàng)呼吸連接界面連接呼吸機(jī)，設(shè)置初始呼吸機(jī)參數(shù)：吸氣峰值(Inspiratory peak，PIP)18～25 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼氣末正壓(Positive end-expiratory pressure，PEEP)為5～6 cmH2O、呼吸頻率(Respiratory rate，RT)30～40次/min、進(jìn)氣量6.5～8.5 L/min、吸氧濃度40%～60%，通氣過程中，依據(jù)患兒具體病情及血?dú)夥治鼋Y(jié)果適當(dāng)調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)。雙水平組在常規(guī)處理基礎(chǔ)上給予BiPAP輔助通氣，呼吸機(jī)選擇SiPAP呼吸機(jī)(美國Care Fusion)，初始參數(shù)設(shè)定：吸氧濃度40%～60%、RT 30～40次/min、吸氣相壓力予 Plow 4～6 cmH2O 、吸氣相力予Phigh 7～9 cmH2O，治療期間依據(jù)患兒情況調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)。兩組患兒均待生命體征穩(wěn)定，再無呼吸困難癥狀出現(xiàn)，血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)正常，血氧飽和度(Oxygen saturation，SaO2)達(dá)到92%～95%時，逐漸減低通氣參數(shù)，當(dāng)RT下降至10～15次/min，吸氧濃度下降至30%時，機(jī)體血?dú)庵笜?biāo)仍維持正常時，停止輔助通氣。

1.3 觀察指標(biāo) ①M(fèi)S-Diffussion型肺功能儀測定兩組輔助通氣治療前和輔助通氣48 h時潮氣量(Tidal volume，VT)、吸氣阻力(Inhalation resistance，Raw)、肺動態(tài)順應(yīng)性(Dynamic compliance，CD)和氧合指數(shù)(氧分壓/吸氧濃度，Oxygenation Index，OI)；②輔助通氣治療前和輔助通氣48 h時留取兩組患兒靜脈血樣，離心分離血清，雙抗夾心酶聯(lián)免疫法測定其血清肺損傷標(biāo)志物表面活性物質(zhì)特異性蛋白-A(Pulmonary surfactant protein A，SP-A)、高遷移率蛋白-1(High mobility group box-1，HMGB-1)、Clara細(xì)胞蛋白(Clara cell secretory protein 16，CC-16)水平；③輔助通氣治療前和治療后留取兩組靜脈血樣，酶聯(lián)免疫法測定血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)總抗氧化(Total antioxidant capacity，T-AOC)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)，硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(Nitric oxide，NO)濃度；④統(tǒng)計兩組48 h內(nèi)呼吸暫停次數(shù)、氧暴露時間、總住院時間和輔助通氣期間相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括CO2潴留(CO2分壓>53 mmHg)、腹脹、鼻黏膜損傷、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組輔助通氣治療前和通氣48 h后患兒呼吸力學(xué)指標(biāo)變化比較 見表1。輔助通氣治療前，兩組VT、Raw、CD、OI水平間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；輔助通氣48 h后，兩組VT、CD、OI水平明顯增大，Raw明顯減小(均P<0.05)，且雙水平組患兒VT、CD、OI水平明顯大于間歇組，Raw明顯小于間歇組(均P<0.05)。

表1 兩組輔助通氣治療前和通氣48 h后患兒呼吸力指標(biāo)變化比較

2.2 兩組輔助通氣前和通氣48 h后肺損傷標(biāo)準(zhǔn)物表達(dá)水平變化比較 見表2。輔助通氣治療前，兩組血清SP-A、HMGB-1、CC-16水平間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；輔助通氣48 h后，兩組上述血清SP-A、HMGB-1、CC-16水平明顯下降(均P<0.05)，且雙水平組各種表達(dá)水平明顯低于間歇組(P<0.05)。

表2 兩組輔助通氣前和通氣48 h后肺損傷標(biāo)準(zhǔn)物表達(dá)水平變化比較

2.3 兩組輔助通氣治療前后血清氧化應(yīng)激水平變化比較 見表3。輔助通氣治療前，兩組血清T-AOC、GSH-Px、MDA和NO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組上述血清T-AOC、GSH-Px水平明顯升高，MDA和NO水平明顯下降(均P<0.05)，且雙水平組血清T-AOC、GSH-Px水平明顯高于間歇組，MDA和NO水平低于間歇組(均P<0.05)。

表3 兩組輔助通氣治療前后血清氧化應(yīng)激水平變化比較

2.4 兩組治療一般情況和并發(fā)癥發(fā)生情況比較 見表4。與間歇組比，雙水平組48 h內(nèi)呼吸暫停次數(shù)明顯減少，氧暴露時間和總住院時間明顯縮短(均P<0.05)；而兩組CO2潴留、腹脹、鼻腔損傷、VAP、NEC等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表4 兩組治療一般情況和并發(fā)癥發(fā)生情況比較

3 討 論

NRDS主要以肺間質(zhì)和肺泡水腫、肺泡和小氣道萎縮等為生理病理基礎(chǔ)，并伴隨有不同程度通氣功能失調(diào)、氣體彌漫功能障礙等[9-10]。無創(chuàng)輔助通氣支持作為NRDS的基礎(chǔ)療法，能有效治療疾病，減少機(jī)械通氣使用時間，降低氣道損傷及VAP等并發(fā)癥發(fā)生率。BiPAP和NIPPV均是廣泛應(yīng)用于RDS臨床救治中，但關(guān)于兩者臨床效果的對比研究較少見。

進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥是RNDS主要臨床表現(xiàn)，存在明顯氣道受阻現(xiàn)象[11]，故改善患兒肺功能，緩解呼吸困難和呼吸暫停癥狀，是臨床疾病治療的重要目標(biāo)。VT指平靜狀態(tài)下呼吸時每次吸入氣體量，其大小與患兒性別、年齡、肺表面體積和機(jī)體代謝情況等有關(guān)，RNDS發(fā)生24 h內(nèi)，VT會顯著下降，并隨病情加重而持續(xù)下降[12]。Raw是臨床用于氣道疾病評估的重要參數(shù)。CD指肺可膨脹程度，主要用于反映肺的通氣功能。RDS發(fā)病早期肺表面活性物質(zhì)缺失和失活、肺泡萎縮、肺水腫及VT減少等均會造成CD下降。輔助通氣時，增加PEEP，有助于VT增加，促使萎縮的肺泡重新展開，肺通氣功能得到改善，肺內(nèi)動靜脈分流狀況得以緩解[13]。OI是氧分壓監(jiān)測中穩(wěn)定性最好的指標(biāo)，可用于反映肺泡及血管床的損傷程度。RNDS肺水腫會造成肺內(nèi)動靜脈分流顯現(xiàn)發(fā)生，致使氧濃度增加并不能導(dǎo)致氧分壓的明顯升高，反而會造成OI下降[14]。本研究觀察結(jié)果顯示，輔助通氣48 h雙水平組VT、CD、OI水平明顯大于間歇組，Raw明顯小于間歇組(P<0.05)。分析可能與以下因素有關(guān)：首先，與NIPPV相比，BiPAP可使患兒在兩個水平的正道通氣壓下自主呼吸，增加了VT，降低了Raw，減少了呼吸做功，預(yù)防了肺泡的進(jìn)一步萎縮，同時，增加了呼吸末肺容量，從而促使已萎縮肺泡重新開放，肺動靜脈分流得以緩解，CD和OI得以提高；其次，BiPAP可設(shè)定上限持續(xù)正壓通氣值，后者被傳輸至下呼吸道，有助于VT增加和CO2排出，從而促進(jìn)已萎縮肺泡舒展，CD和OI得到更好改善。

近年來，臨床發(fā)現(xiàn)了眾多可用于肺損傷早期診斷及預(yù)后評估的肺泡灌洗液和血液指標(biāo)。SP-A是重要的肺表面活性蛋白成分，當(dāng)呼吸窘迫綜合征發(fā)生時，肺部組織中的彈性蛋白酶和滲出的血漿蛋白會將SP-A分解，造成肺表面活性物質(zhì)的合成釋放減少或合成功能受損，最終導(dǎo)致肺泡表面張力增大，順應(yīng)性降低[15]。HMGB-1是廣泛存在于人體內(nèi)的非組蛋白，亦是機(jī)體重要的晚期炎癥因子，在機(jī)體炎癥損傷中期異常表達(dá)晚于白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)，但維持時間相對較長，可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展。NRDS患兒機(jī)體處于過度氧化應(yīng)激狀態(tài)，故會促使體內(nèi)大量上皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞被激活，合成釋放大量HMGB-1，后者會進(jìn)一步激活白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等促炎介質(zhì)，各種促炎介質(zhì)異常分泌會反饋家屬HMGB-1的釋放，誘發(fā)惡性循環(huán)性，最終加重肺部乃至全身炎癥性損傷[16-17]。CC-16是支氣管Clara細(xì)胞所分泌的蛋白分子，在RDS炎癥損傷初期，Clara細(xì)胞受損，導(dǎo)致肺泡灌洗液中CC-16含量下降，但肺泡-毛細(xì)血管屏障受損所致毛細(xì)血管通透性增大，從而血清中CC-16含量升高，且其變化早于肺功能改變[18]。臨床研究指出，RDS發(fā)生會導(dǎo)致新生兒血液中SP-A和CC-16水平異常升高，且雖病情加重而增加[19]。本研究觀察顯示，輔助通氣48 h后雙水平組SP-A、HMGB-1、CC-16水平明顯低于間歇組(均P<0.05)。提示相較于NIPPV，BiPAP能更好的改善機(jī)體缺血、缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激等所致肺損傷，這可能也是患兒肺力學(xué)功能改善優(yōu)于間歇組的重要原因之一。

氧化應(yīng)激反應(yīng)是指各種內(nèi)外源性刺激下，機(jī)體氧自由基等活性分子形成過多，導(dǎo)致體內(nèi)氧化/抗氧化作用失衡，從而誘發(fā)組織損傷。NRDS發(fā)作為一種內(nèi)源性刺激，會導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，氧化作用增強(qiáng)，造成肺臟組織的氧化應(yīng)激性損傷[20]；同時，無創(chuàng)輔助通氣是一把雙刃劍，在為患兒提供氧和壓力性通氣的同時，容易使機(jī)體產(chǎn)生高活性氧，導(dǎo)致機(jī)體氧化作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體肺組織的進(jìn)步一損傷。T-AOC、GSH-Px、MDA和NO均是臨床研究較多的氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。本研究經(jīng)輔助通氣治療后，雙水平組患兒血清T-AOC、GSH-Px水平明顯高于間歇組，MDA和NO水平低于間歇組，48 h內(nèi)呼吸暫停次數(shù)明顯減少，氧暴露時間和總住院時間明顯縮短(均P<0.05)，但兩組并發(fā)癥發(fā)生率相似。表明BiPAP可通過為患兒提供雙水平持續(xù)正壓通氣，可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化作用，抑制氧自由基形成和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低疾病進(jìn)展和輔助通氣對肺臟組織的氧化應(yīng)激性損傷，增強(qiáng)肺力學(xué)功能，減少患兒氧暴露時間，加速患兒康復(fù)進(jìn)程，且具有良好安全性。

綜上所述，與NIPPV相比，BiPAP能更好的改善NRDS患兒肺功能，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低肺損傷，促進(jìn)患兒康復(fù)，且安全性良好。