心率減速力變化對老年穩(wěn)定性冠心病患者長期預(yù)后的影響

高燕，鐘萍，張長青

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 250031；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院衛(wèi)勤部住培辦；3 濟(jì)南市天橋人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》推算，我國冠心病患者有1 100萬例，冠心病已成為城鄉(xiāng)居民致殘、致死的主要原因之一［1］。隨著我國冠心病二級預(yù)防的逐步普及和深入，急性冠狀動脈綜合征（ACS）在冠心病就診人群中的比例正逐年下降，穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）比例升高，其臨床診治更加重要［2］。SCAD 包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和ACS 之后穩(wěn)定的病程階段。SCAD 的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、冠心病危險(xiǎn)因素和輔助檢查，通過胸痛性質(zhì)、性別和年齡3 個因素，綜合推斷SCAD的驗(yàn)前概率（PTP），PTP≥85%可確診SCAD。SCAD的治療主要是緩解癥狀，延緩或阻止冠狀動脈病變進(jìn)展，減少冠狀動脈事件的發(fā)生［3］。目前我國尚無關(guān)于SCAD發(fā)病率、患病率和病死率的數(shù)據(jù)［4］。心率減速力（DC）作為一項(xiàng)預(yù)測心臟自主神經(jīng)功能的指標(biāo)，不僅在心肌梗死及心力衰竭患者中對預(yù)后有很強(qiáng)的預(yù)警作用，而且對暈厥、急性腦卒中等疾病的預(yù)后以及不同海拔環(huán)境對心臟的影響中均有很好的預(yù)測作用［5-8］。但是DC 對老年SCAD 患者長期預(yù)后的影響仍不明確。本研究用住院SCAD 患者的隊(duì)列數(shù)據(jù)，探討DC 變化對老年SCAD 患者長期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月—2016 年1 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院住院的SCAD患者116例。其中男111例、女5例，年齡74.5（69.0，86.0）歲。SCAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國2007 年慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南［9］與2018 年SCAD 診斷與治療指南［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；有基線動態(tài)心電圖結(jié)果且有完整的DC 數(shù)據(jù)；截至2022 年3 月31 日有完整的終點(diǎn)事件記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：有惡性腫瘤病史；合并心房顫動；不能獲取后期臨床資料。隨訪（5.59±1.84）年，共發(fā)生全因死亡23例（死亡組）、存活93例（存活組）。本研究遵守赫爾辛基宣言原則，并通過中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)［2022 科研倫理審第（28）號］，申請免知情同意。

1.2 資料收集 通過數(shù)字病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、合并疾病、合并用藥［抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、他汀類藥物（statins）］及血清同型半胱氨酸（HCY）、TC、TG、LDL-C及HDL-C。吸煙定義為每天≥1支，持續(xù)1年以上；高血壓、糖尿病及高脂血癥的診斷依據(jù)病歷系統(tǒng)中記錄的入院或出院診斷。

1.3 DC檢測 應(yīng)用美國DMS公司的動態(tài)心電圖儀，對SCAD患者進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，經(jīng)自動分析系統(tǒng)計(jì)算DC值。當(dāng)DC＜4.5 ms時(shí)，表示指標(biāo)異常［10-11］。參考文獻(xiàn)［11］，根據(jù)DC將患者分為3組：DC＜2.6 ms組17例、DC 2.6~4.5 ms組34例、DC＞4.5 ms組65例。

1.4 隨訪 以觀察對象在2015 年1 月1 日—2016年1 月1 日住院期間行第一次動態(tài)心電圖檢查為隨訪起點(diǎn)，以全因死亡或心血管死亡或至隨訪結(jié)束（2022 年3 月31 日）為隨訪終點(diǎn)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員雙人獨(dú)立完成，對終點(diǎn)事件進(jìn)行重復(fù)核實(shí)確認(rèn)。主要終點(diǎn)事件為隨訪期內(nèi)的全因死亡和心血管死亡。隨訪事件依據(jù)患者每年在查體信息或住院信息。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件及風(fēng)銳統(tǒng)計(jì)1.5軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。用Cox 回歸模型分析DC 與SCAD 全因死亡的關(guān)系，將DC 值以連續(xù)性變量帶入Cox模型，分析DC每增加1 ms發(fā)生全因死亡的HR值（95%CI）；將DC 值按分組變量納入Cox 模型，以DC＞4.5 ms 組作為參照組，計(jì)算DC＜2.6 ms組、DC 2.6~4.5 ms 組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的HR值（95%CI）；根據(jù)年齡、糖尿病及β 受體阻滯劑使用進(jìn)行分層亞組分析，計(jì)算各分層全因死亡的HR值（95%CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組臨床資料比較 死亡組年齡、糖尿病患者比例、抗血小板藥物和硝酸酯類藥物使用比例及DC 與存活組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 死亡組與存活組臨床資料比較

2.2 DC 與SCAD 全因死亡的關(guān)系 將DC（以連續(xù)性變量的形式）作為自變量，全因死亡為因變量，進(jìn)行Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。協(xié)變量的入選依據(jù)為Cox 單因素分析對結(jié)局有影響或加入該變量后回歸效應(yīng)值變化＞10%，最終納入以下變量：年齡、高血壓、高脂血癥、硝酸酯類藥物、抗血小板藥物、他汀類藥物和LDL-C（因納入糖尿病、β受體阻滯劑后模型不穩(wěn)定，將二者納入分層分析，同時(shí)進(jìn)行交互作用檢驗(yàn)）。結(jié)果顯示，DC、年齡是全因死亡的影響因素。見表2。

表2 冠心病患者全因死亡的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

2.3 不同DC 水平對各類SCAD 校正模型患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響 模型1 校正年齡后，DC 作為連續(xù)變量，每增加1個單位，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR=0.74，95%CI：0.58~0.94）；而DC 作為分組變量后，DC 2.6~4.5 ms 組及DC＜2.6 ms 組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是DC＞4.5 ms 組的2.83、3.52 倍。模型2 在模型1 的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正高血壓和高脂血癥，DC 作為連續(xù)變量和分組變量效應(yīng)值的變化趨勢與模型1一致。模型3 在模型2 基礎(chǔ)上校正了LDL-C 和他汀類藥物，DC 作為連續(xù)變量，每增加1 個單位，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%（HR=0.75，95%CI：0.58~0.96），與DC＞4.5 ms 組相比，DC 2.6~4.5 ms 組及DC＜2.6 ms組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.03、2.30倍。見表3。

表3 不同DC對全因死亡事件影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

2.4 DC 與SCAD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)分析的亞組及交互作用分析 以DC 連續(xù)變量為自變量，全因死亡為因變量，以模型3 納入的校正變量為混雜因素，包括年齡、高血壓、高脂血癥和LDL-C及他汀。分層變量為年齡（按80歲分層）、是否有糖尿病及是否應(yīng)用他汀，進(jìn)行Cox 多因素分層回歸分析。當(dāng)對年齡進(jìn)行分層分析時(shí)，校正混雜因素中的年齡不納入分析。結(jié)果顯示，在這三個分層因素中，隨著DC的增加，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降的趨勢不變。交互作用分析顯示，年齡、2 型糖尿病和β 受體阻滯劑與DC在SCAD 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的分析中均不存在交互作用。

3 討論

DC是通過位相整序信號平均技術(shù)，利用數(shù)學(xué)方法，對心動周期中的調(diào)節(jié)痕跡進(jìn)行提取，將每次細(xì)微的心率調(diào)節(jié)數(shù)字化，近似定量地評估迷走神經(jīng)張力及功能受損程度［11］。研究證實(shí)，DC是心肌梗死后和心力衰竭患者不良預(yù)后的重要預(yù)測因子［12-14］。BAUER等［12］在慕尼黑開展了一項(xiàng)心肌梗死后隊(duì)列研究，該研究通過分析1 455 例患者的24 h 的Holter 記錄，探討DC 對心肌梗死后全因死亡的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示，心率減速能力受損是心肌梗死后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因素，比LVEF 和傳統(tǒng)的心率變異性更準(zhǔn)確。這一研究結(jié)果在另外兩組即英國倫敦（n=656）和芬蘭奧盧（n=600）心肌梗死患者中也得到驗(yàn)證。LIU等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在LVEF≥35%的心肌梗死患者中，心率變異性降低、24 h內(nèi)所有正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差減低以及DC 降低均與突發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。另外，DC可預(yù)測心力衰竭患者的心律失常和總病死率［14］。DC對很多疾病預(yù)后有預(yù)測價(jià)值，但具體機(jī)制尚不明確［6，15］。DUCKHEIM 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DC是暈厥患者180 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，借助DC可以識別高風(fēng)險(xiǎn)的暈厥患者。另外，該研究團(tuán)隊(duì)還用DC 對88 例急性缺血性卒中患者進(jìn)行快速風(fēng)險(xiǎn)分層，結(jié)果顯示DC 可用于缺血性卒中患者的客觀和獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)分層。陣發(fā)性心房顫動患者的低心率減速能力與較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［15］。DC 的下降還可作為特發(fā)性帕金森病的早期心臟自主功能障礙的標(biāo)志物［16］。

張麗娜等［17］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病心臟自主神經(jīng)病變發(fā)病率高，而年齡是糖尿病自主神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。β 受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，降低心肌耗氧量，是改善SCAD 預(yù)后的重要藥物。鑒于年齡、糖尿病和β 受體阻滯劑是影響自主神經(jīng)功能的三個重要因素，把這三個因素納入分層分析。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是SCAD 患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以80歲為界，把年齡進(jìn)行COX分層分析也發(fā)現(xiàn)，無論在≥80 歲組還是＜80歲組，隨著DC值的升高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均下降。在無論是否合并糖尿病及是否應(yīng)用β 受體阻滯劑的分層分析中，同樣發(fā)現(xiàn)隨著DC 的升高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。交互作用檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述三個變量在DC 與全因死亡的關(guān)聯(lián)分析中不存在交互作用，提示在上述人群中研究結(jié)果是穩(wěn)定的。本研究隨訪時(shí)間長達(dá)（5.59±1.84）年，以基線DC 水平作為連續(xù)變量分析，結(jié)果顯示，DC 降低是SCAD 患者全因死亡的危險(xiǎn)因素。經(jīng)過校正年齡、高血壓、高脂血癥及LDL-C、他汀后，DC 作為連續(xù)變量，每增加1 個單位，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%；進(jìn)一步進(jìn)行模型校正發(fā)現(xiàn)，與DC＞4.5 ms組相比，DC=2.6~4.5 ms 組及DC＜2.6 ms 組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.03、2.30 倍。提示臨床對DC＜2.6 ms 的SCAD 患者應(yīng)高度重視。本研究是基于住院SCAD 人群開展的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)DC 的降低與SCAD 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，DC＜2.6 ms組及DC 2.6~4.5 ms 組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于DC＞4.5 ms 患者，校正多種混雜因素后結(jié)論一致，提示DC下降為SCAD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，DC 受損為SCAD 患者長期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在不同年齡、是否合并糖尿病及是否應(yīng)用β 受體阻滯劑的患者中，DC 對SCAD 患者預(yù)后的影響趨勢穩(wěn)定。本研究有以下局限性：單中心研究，樣本量偏小，我們發(fā)現(xiàn)DC 受損與SCAD 全因死亡相關(guān)，但在心血管死亡終點(diǎn)事件評估上未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究驗(yàn)證。