高脂血癥相關(guān)性急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

吳念，馮虎翼

重慶市第五人民醫(yī)院肝膽胰甲乳外科，重慶 400062

急性胰腺炎（AP）是臨床常見疾病之一。輕度AP 通常有自限性，在3~5 d 內(nèi)恢復(fù)，病死率低，其重癥病死率為30%~40%［1］。高甘油三酯血癥（TG＞11.3 mmol/L）與AP發(fā)病相關(guān)，高TG 引起AP的不良預(yù)后和病死率高于其他原因［2］。高脂血癥相關(guān)性急性胰腺炎（HTGP）與高血脂、飲酒、肥胖、糖尿病等因素相關(guān)，因病情變化快，易進(jìn)展為重癥AP，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等。HTGP 是由多種病因參與的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的病理生理過程，各因素相互滲透，共同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展［3］。本文對HTGP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 胰腺微循環(huán)障礙

HTGP 的發(fā)生與胰腺微循環(huán)障礙密切相關(guān)，微循環(huán)障礙參與了從AP到重癥AP的復(fù)雜病理生理過程。胰腺微循環(huán)功能障礙引起局部灌注減少，腺泡組織缺血缺氧，可能是促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞壞死的主要因素，改善胰腺微循環(huán)功能可以減緩疾病的進(jìn)展，降低病死率［4］。

1.1 血液流變學(xué)改變 HTGP 發(fā)生時(shí)，有效循環(huán)血量下降或微循環(huán)灌注明顯減少時(shí)，易出現(xiàn)胰腺組織細(xì)胞缺血，誘發(fā)胰腺組織缺血壞死，形成重癥AP。然而，胰腺微循環(huán)紊亂開始于血管收縮，在早期胰腺炎和進(jìn)展到壞死性胰腺炎中至關(guān)重要。有研究顯示，早期血管擴(kuò)張有助于AP 的治療，腹腔干動(dòng)脈內(nèi)灌注利多卡因可降低胰腺炎的嚴(yán)重程度［5］。當(dāng)患者體內(nèi)出現(xiàn)高脂血癥時(shí)，特別是TG 時(shí)，首先可以使血液黏稠度增高，血清脂質(zhì)顆?？赡茏枞认傺埽绊懳⒀h(huán)供血；其次，血清TG 水解釋放大量有毒性的油離脂肪酸，促使血小板釋放血栓素，誘發(fā)局部微栓塞的形成及毛細(xì)血管膜的損傷，加重微循環(huán)障礙［6］。最后，高甘油三酯血癥可通過多種直接細(xì)胞損傷和間接微循環(huán)惡化機(jī)制引起嚴(yán)重的胰腺損傷。血清中凝血因子Ⅶ活性增高，血液流變學(xué)改變，容易形成血栓，導(dǎo)致胰腺缺血壞死［7］。組織病理學(xué)檢查顯示，HTGP 微循環(huán)血管內(nèi)血栓形成，血管內(nèi)淤血和內(nèi)皮脫落，胰腺實(shí)質(zhì)腫脹，胰腺壞死發(fā)生前出現(xiàn)微血管通透性增加，證實(shí)微循環(huán)紊亂，低劑量華法林預(yù)處理可抑制胰腺缺血再灌注引起AP的發(fā)生［8］。

1.2 炎癥與凝血 凝血與炎癥有明顯的聯(lián)系，參與AP 或HTGP 的發(fā)生發(fā)展，炎癥的刺激可導(dǎo)致凝血激活［9］。組織因子（TF）與Ⅶ因子接觸是凝血激活的主要誘因。AP發(fā)生時(shí)，炎癥信號導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)更多的促凝表型，包括TF 和Ⅴ因子的表達(dá)，在Ⅹ因子存在的情況下，TF 與活化的因子Ⅶ（Ⅶa）形成的復(fù)合物刺激蛋白酶活化受體（PAR）［10-11］。而當(dāng)HTGP發(fā)生時(shí)，胰蛋白酶、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子被大量釋放，導(dǎo)致胰腺組織微血管損傷，同時(shí)胰腺局部炎癥使胰腺內(nèi)血管損傷，表現(xiàn)為內(nèi)皮活化和內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，凝血激活，使更多白細(xì)胞黏附浸潤至胰腺組織［12］。研究顯示，凝血異常與HTGP 嚴(yán)重程度相關(guān)，血管內(nèi)皮功能障礙也可表現(xiàn)為凝血彌漫性激活，部分重癥AP 患者可出現(xiàn)血栓并發(fā)癥?？扇苄灾亟M人血栓調(diào)節(jié)蛋白對重癥AP 合并彌散性血管內(nèi)凝血患者有較好療效，可顯著降低患者病死率［12］。

1.3 細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì) 細(xì)胞因子在HTGP 凝血系統(tǒng)的激活和纖維蛋白的形成中發(fā)揮重要作用，其作用途徑為外源性凝血通路，即誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)TF［13］。HTGP發(fā)生時(shí)，首先，機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，加重了胰腺炎及全身炎癥反應(yīng)。其機(jī)制表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞被白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子激活后，細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1 及E-選擇素、P-選擇素等黏附分子表達(dá)增加，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板黏附增加，白細(xì)胞通過血管壁遷移，炎癥信號導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)更多的促凝表型，即TF 和Ⅴ因子的表達(dá)，纖溶酶原激活物抑制劑-1的產(chǎn)生，血栓調(diào)節(jié)素的下調(diào)，蛋白C的合成減少［14-15］。其次，凝血酶、組胺、白三烯、超氧化物、補(bǔ)體成分、血管內(nèi)皮生長因子、血管加壓素或腎上腺素導(dǎo)致韋貝爾-帕拉德小體脫粒，釋放血管性血友病因子和其他蛋白質(zhì)，進(jìn)一步加重HTGP 的微循環(huán)障礙［16］。再次，AP 相關(guān)的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的基因啟動(dòng)子都有NF-κB 的結(jié)合位點(diǎn)，其基因表達(dá)受NF-κB調(diào)控［17］。其中血清中IL-6可反映AP的嚴(yán)重程度，TNF-α 是胰腺炎最早升高的細(xì)胞因子，發(fā)揮關(guān)鍵作用。最后，其他常見的細(xì)胞因子有血小板活化因子、TNF及受體、氧自由基、前列腺素/環(huán)氧合酶、一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-10、IL-2、IL-18、胰血管舒緩素/激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體、黏附因子、白三烯等參與重癥HTGP 炎癥級聯(lián)反應(yīng)［18］。研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子-1α 在缺氧中被激活，與氧化應(yīng)激、免疫和細(xì)胞代謝密切相關(guān)。抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α 激活，可減輕AP 小鼠模型的腺泡細(xì)胞壞死［19］。

2 胰酶消化

HTGP 特點(diǎn)是胰腺自身消化酶的自身消化，其病理生理改變首先發(fā)生在腺泡細(xì)胞內(nèi)。通常不活躍的蛋白酶前體被提前激活，從內(nèi)部消化細(xì)胞。胰蛋白酶原活化為胰蛋白酶是關(guān)鍵事件，因?yàn)榛罨囊鹊鞍酌高M(jìn)一步激活消化酶，啟動(dòng)整個(gè)蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)。這種蛋白酶的過早激活導(dǎo)致腺泡細(xì)胞死亡，并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的促炎免疫反應(yīng)［20］。HTGP 可能是由胰酶被異常激活而自身消化引起胰腺組織的化學(xué)性炎癥反應(yīng)。高甘油三酯血癥時(shí)，胰酶原釋放受阻，溶酶體水解酶和酶原形成大量空泡，使胰蛋白酶原加速激活，引起胰腺組織細(xì)胞自身消化，使胰腺炎加重［21-22］。在研究小鼠胰腺炎時(shí)，發(fā)現(xiàn)消化蛋白酶的激活不僅發(fā)生在腺泡細(xì)胞中，而且也發(fā)生在浸潤胰腺組織的巨噬細(xì)胞中，組織蛋白酶b 介導(dǎo)的內(nèi)吞巨噬細(xì)胞激活胰蛋白酶原，增加小鼠胰腺炎的嚴(yán)重程度［23］。

3 基因與遺傳

近年來基因與遺傳在HTGP 發(fā)病中的作用逐漸受到重視。原發(fā)性高甘油三酯血癥主要由基因異常或遺傳因素引發(fā)，將脂蛋白脂肪酶S447X 變異的重組病毒用于HTGP 患者的早期治療中，可降低血漿TG 水平。脂代謝異常可加速胰蛋白酶活化，加劇HTGP 患者胰腺損傷。有研究發(fā)現(xiàn)了1 個(gè)罕見的LIMA1（也稱為EPLIN 或SREBP3）基因移碼變體。在小鼠模型中，LIMA1主要表達(dá)于小腸，定位于刷狀緣膜。LIMA1 將膽固醇吸收的必需蛋白NPC1L1 連接到含有肌球蛋白Ⅴb 的運(yùn)輸復(fù)合體，促進(jìn)膽固醇吸收。確定了LIMA1 是調(diào)節(jié)腸道膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白［24］。研究表明，TG 相關(guān)基因的罕見變異增加多因子乳糜酶血癥綜合征的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)［25］。在嚴(yán)重AP 小鼠模型中鑒定出的N（6）-甲基腺苷環(huán)狀RNA的全基因組圖譜提示，N（6）-甲基腺苷環(huán)狀RNA 修飾可能參與了SAP的發(fā)病機(jī)制。為探索SAP可能的發(fā)病機(jī)制和尋找新的潛在SAP治療靶點(diǎn)提供新了方向［26］。研究發(fā)現(xiàn)，3 個(gè)新的雜合錯(cuò)義突變，包括APOB、CILP2、PEPD，最初在DKA、高甘油三酯血癥和AP三聯(lián)癥患者中被發(fā)現(xiàn)，血漿置換和胰島素聯(lián)合治療可能對該類患者有效［27］。

4 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡亦參與HTGP 的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞凋亡受多基因調(diào)控，其信號傳遞途徑也存在多樣性，以TNF 誘導(dǎo)作用研究最多，主要通過Fas/FasL 途徑誘導(dǎo)凋亡。其次神經(jīng)酰胺、細(xì)胞線粒體功能改變也可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［28］。研究顯示，HTGP 大鼠血脂、游離脂肪酸偏高，凋亡蛋白活性被抑制，推測高脂血癥可能通過促進(jìn)大鼠胰腺細(xì)胞由凋亡趨向壞死，從而加重HTGP。研究表明，七葉皂苷鈉（ES）預(yù)處理可增加凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子，減輕胰腺損傷，提示ES 可促進(jìn)腺泡細(xì)胞凋亡。ES 可提高線粒體膜電位和活性氧水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，這與線粒體介導(dǎo)的死亡密切相關(guān)。ES 還可通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（ERK/STAT3）信號通路，促進(jìn)AP 細(xì)胞凋亡，從而減輕AP的嚴(yán)重程度［29］。AP發(fā)生時(shí)過表達(dá)的miR-494 能夠抑制促凋亡蛋白表達(dá)，從而抑制胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)AP發(fā)生發(fā)展。氧化三甲胺通過介導(dǎo)肌醇酶1α/X 結(jié)合蛋白-1 通路促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激［30］。

5 腸道菌群移位

腸道微生物群與HTGP 之間存在潛在的病理生理聯(lián)系，腸道菌群移位可能與HTGP 的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。探索腸道菌群在AP 發(fā)病機(jī)制中的確切作用可能為改善AP 的臨床療效提供新的策略［31］。HTGP 患者病情惡化，一方面，機(jī)體水分大量丟失，有效循環(huán)血量減少，腸道黏膜出現(xiàn)缺血再灌注損傷，黏膜屏障受損和腸道菌群失調(diào)［32］；另一方面，腸道缺血加之長期禁食，使腸道黏膜屏障破壞，通透性增加，內(nèi)毒素和細(xì)菌可能外浸移位，引起繼發(fā)感染。病菌多為腸道的革蘭陰性菌、厭氧菌或真菌。研究顯示，益生元、益生菌和合益素等腸道菌群調(diào)節(jié)藥物治療重癥AP 療有效，器官衰竭發(fā)生率降低，住院時(shí)間縮短［33］。

6 胰腺腺泡內(nèi)鈣超載

胰腺腺泡細(xì)胞代謝受損和胞質(zhì)Ca2+超載是HTGP 常見的發(fā)病機(jī)制之一。當(dāng)HTGP 胰腺細(xì)胞膜完整性受到破壞，細(xì)胞外鈣離子經(jīng)異常通道進(jìn)入細(xì)胞，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致了胞質(zhì)鈣離子濃度的整體持續(xù)升高，阻礙線粒體ATP 的產(chǎn)生，導(dǎo)致胰腺壞死［34］。研究表明，血漿中高TG 和游離脂肪酸使線粒體ATP 降低，使Ca2+內(nèi)流，胞質(zhì)Ca2+升高，導(dǎo)致胰蛋白酶原增加，促進(jìn)胰腺分泌，還可引起線粒體鈣超載，細(xì)胞膜過氧化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡［35］。在小鼠的AP 細(xì)胞模型和體內(nèi)模型研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性胰島素可直接保護(hù)體內(nèi)腺泡細(xì)胞。在分離的胰腺腺泡細(xì)胞中，胰島素誘導(dǎo)蛋白激酶介導(dǎo)的6-磷酸果糖-2 激酶/果糖-2，6-雙磷酸酶2 磷酸化，從而上調(diào)糖酵解，防止ATP 消耗，抑制ATP 依賴的質(zhì)膜Ca2+ATP酶和細(xì)胞毒性Ca2+超載［36］。

7 其他機(jī)制

與HTGP 相關(guān)的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制亦是近年來研究的熱點(diǎn)。氧化應(yīng)激與高脂飲食引起的高脂血癥是誘導(dǎo)HTGP 炎癥反應(yīng)和組織損傷的關(guān)鍵要素。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與脂代謝相關(guān)，脂代謝紊亂加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，HTGP 大鼠細(xì)胞內(nèi)鈣升高的同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白明顯升高，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與HTGP 的發(fā)生。自噬在AP中可以通過多種途徑受微小RNA 和細(xì)胞器（包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體）的調(diào)控和影響，與炎癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)［37］。自噬是AP 早期誘導(dǎo)的選擇性自噬途徑。研究表明，在HTGP 疾病進(jìn)展中，自噬紊亂與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。線粒體和酶原含量是AP損傷的直接目標(biāo)，細(xì)胞存活取決于線粒體功能恢復(fù)的可能性和受損線粒體的有效清除率。在誘導(dǎo)AP 早期，線粒體氧消耗和ATP 生成顯著下降，隨之ATP/O 值下降，液泡膜蛋白1（VMP1）的下調(diào)避免了線粒體降解，這證實(shí)在AP 中VMP1 是線粒體吞噬所必需的膜蛋白［38］。

AP 是一種不可預(yù)測且可能致命的疾病。高脂血癥可能是病因，也可能是胰腺炎發(fā)作的結(jié)果。HTGP 發(fā)病機(jī)制主要與胰腺微循環(huán)障礙、炎癥介質(zhì)與細(xì)胞炎癥、胰酶自身消化、基因改變、細(xì)胞凋亡、腸道菌群移位、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載等相關(guān)。HTGP 的預(yù)后主要取決于臟器功能衰竭的發(fā)展和胰腺周圍壞死繼發(fā)感染的嚴(yán)重程度。盡管AP 的治療已經(jīng)轉(zhuǎn)向多學(xué)科、量身定做和微創(chuàng)的方法，但重癥AP 治療仍存在爭議，仍有較高的病死率［39］。目前HTGP 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，仍需在此領(lǐng)域繼續(xù)深入研究。