白細(xì)胞單采去除術(shù)對(duì)高白細(xì)胞白血病患者的治療效果

程沈菊 單建芝 周強(qiáng) 聶波 楊金榮 李艷紅 羅珊 武坤

目前對(duì)于高白細(xì)胞白血病（hyperleukocytic leukemia，HLL）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血白細(xì)胞增高，通常外周血白細(xì)胞（white blood cell，WBC）＞100×109/L，可見于急慢性白血病。本病癥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)大量白細(xì)胞在小血管內(nèi)血流淤滯及血管壁浸潤(rùn)，從而使局部發(fā)生血栓或出血。患者臨床癥狀較重，直接化療效果較差，并發(fā)癥多，緩解率低，早期死亡率高。臨床通常先降低較高的白細(xì)胞，再進(jìn)行后續(xù)的治療。過(guò)去常規(guī)降低白細(xì)胞的方法是口服羥基脲，羥基脲能較為有效地降低白細(xì)胞，但由于見效速度較慢，患者有較高的概率發(fā)生高黏滯血癥等并發(fā)癥，又受藥物毒副作用影響，因此逐漸被白細(xì)胞單采去除術(shù)替代。白細(xì)胞單采去除術(shù)是將人體外周血液通過(guò)外接管經(jīng)出路送入單采儀器，由儀器離心分離采集去除其中的白細(xì)胞，同時(shí)回路將剩下的其他血液成分又重新輸回人體。這種通過(guò)儀器直接減少外周血循環(huán)中的白細(xì)胞方法在一些相關(guān)的研究中表現(xiàn)良好，取得優(yōu)異治療效果[1-2]。但對(duì)于這種方法的研究仍然相對(duì)較少，文章為了進(jìn)一步了解白細(xì)胞單采去除術(shù)對(duì)高白細(xì)胞白血病的效果，以及該術(shù)的安全性開展了對(duì)比研究，取得了滿意的效果，具體內(nèi)容如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年3月—2020年6月收診的271例高白細(xì)胞白血病患者以信封法分為觀察組（n=136），其中男70例，女66例，年齡28～49歲，平均年齡（38.36±3.88）歲，病程1～4月，平均病程（2.14±0.88）月；對(duì)照組（n=135），其中男69例，女66例，年齡28～49歲，平均年齡（38.44±3.79）歲，病程1～4月，平均病程（2.09±0.92）月，基礎(chǔ)資料比較顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)審核?；颊呔私獍准?xì)胞單采去除術(shù)和羥基脲降白細(xì)胞治療兩種方式的效果和不良反應(yīng)，同意并簽署研究同意書。

本次研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)100×109/L；（2）肝、脾、腎等主要器官基本正常，無(wú)衰竭情況發(fā)生；（3）無(wú)其他血液疾病、腫瘤疾病和炎癥發(fā)作。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）無(wú)法配合研究或?qū)煞N治療方式不耐受患者；（2）合并彌散性血管內(nèi)凝血，低血鈣等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 方法

本次研究中，觀察組患者行白細(xì)胞單采去除術(shù)治療，對(duì)照組患者行羥基脲降白細(xì)胞治療，且均同時(shí)配合執(zhí)行別嘌呤醇水化、堿化尿液的相關(guān)措施，治療過(guò)程中若患者有并發(fā)癥發(fā)生，醫(yī)師需及時(shí)觀察，并根據(jù)觀察結(jié)果調(diào)整療法或終止研究。

觀察組患者術(shù)前監(jiān)測(cè)患者的多項(xiàng)基礎(chǔ)體征指標(biāo)，按分離機(jī)操作步驟安裝一次性全封閉白細(xì)胞去除專用管路，連接生理鹽水、抗凝劑（枸櫞酸鈉-葡萄糖溶液ACD-A）預(yù)沖管路。操作人員輔助患者保持平臥位，選取患者的雙側(cè)肘正中或貴要靜脈消毒，然后穿刺固定并與血細(xì)胞分離機(jī)連接，詢問(wèn)、觀察患者有無(wú)異常反應(yīng)，之后再將連接裝置固定，設(shè)定患者的總循環(huán)血量（6 000～8 000 mL）、全血流速（40～55 mL/min），ACD抗凝劑與血流比控制為1∶10～1∶9，總時(shí)間設(shè)置為1.5～3 h，去除總量為300～500 mL（通常不超過(guò)全血容量的13%），去除過(guò)程中給予10%葡萄糖酸鈣2 g靜脈滴注，患者每日接受1次白細(xì)胞單采去除術(shù)，持續(xù)2～4次，具體由醫(yī)師根據(jù)患者的血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果及患者基本情況確定。若患者術(shù)前有嚴(yán)重貧血（Hb＜60 g/L）或極低血小板（PLT＜20×109/L）的情況，則需在去除前輸注懸浮紅細(xì)胞或血小板。

對(duì)照組患者口服羥基脲片（齊魯制藥有限公司制造，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021289，0.5 g×100片/瓶），劑量為每日2～4 g，持續(xù)服用1周，并在治療后觀察是否還需要繼續(xù)服藥。

1.3 觀察指標(biāo)

本次研究需統(tǒng)計(jì)治療始末患者的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板和血漿凝血酶原時(shí)間（plasma prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），比較治療前后和組間差異；觀察兩組患者發(fā)生并發(fā)癥（重要臟器出血、高黏滯綜合征、低鈣血癥等）和早期病死情況[3]，以此來(lái)觀察兩種療法的療效和安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料表示為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為（n，%），采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的外周血象指標(biāo)比較

治療前兩組的外周血象指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組白細(xì)胞指數(shù)均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組較優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但血紅蛋白、血小板組間差異和治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 （續(xù)）

表1 兩組患者的外周血象指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者的外周血象指標(biāo)比較（±s）

2.2 兩組患者的凝血功能指標(biāo)比較

兩組治療前后PT、APTT、TT、FIB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均略有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 （續(xù)）

表2 兩組患者的凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者的凝血功能指標(biāo)比較（±s）

2.3 兩組患者治療后并發(fā)癥率和早期病死率比較

統(tǒng)計(jì)顯示，觀察組患者發(fā)生重要臟器出血、高黏滯綜合征等并發(fā)癥等例數(shù)為5例，而對(duì)照組則發(fā)生19例，并發(fā)癥率、早期病死率、治療持續(xù)時(shí)間顯示觀察組較優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療后并發(fā)癥率和早期病死率比較

3 討論

白血病是一類造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，因白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細(xì)胞大量增生積累，是正常造血抑制并浸潤(rùn)其他器官組織。其重要臨床表現(xiàn)是在發(fā)病時(shí)會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升或下降，當(dāng)白細(xì)胞＞100×109/L為高白細(xì)胞白血?。℉LL），屬于高危型白血病，病情兇險(xiǎn)，常由于較高的白細(xì)胞淤積導(dǎo)致高黏滯綜合征的癥狀，導(dǎo)致重要臟器發(fā)生損傷。極易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascula rcoagulation，DIC）、顱內(nèi)出血、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等危及生命的并發(fā)癥。若此病癥未在短期內(nèi)得到有效控制便會(huì)威脅患者的生命安全，致使患者在疾病早期死亡，而以羥基脲等進(jìn)行治療容易誘發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者在短期內(nèi)出現(xiàn)生命安全威脅[4]。

羥基脲是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，能夠有效抑制脫氧核苷酸的形成，從而阻礙嘌呤與嘧啶堿基生物進(jìn)行合成，主要應(yīng)用于抗腫瘤治療。在高白細(xì)胞性白血病中已有較長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用。除了容易引起并發(fā)癥外，羥基脲治療還有極高的復(fù)發(fā)率和耐藥率，預(yù)后效果較差，對(duì)患者的不適、疼痛情況改善效果不佳，對(duì)于白細(xì)胞較高患者短期內(nèi)降低白細(xì)胞的作用也并不明顯。血細(xì)胞去除術(shù)是根據(jù)患者血液成分的物理屬性，經(jīng)血細(xì)胞分離機(jī)分離血漿，紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等，去除血液中病理成分，通過(guò)封閉式管道回輸其余的或替代成分達(dá)到疾病治療的目的。其中白細(xì)胞去除術(shù)是近年來(lái)較為新型的一種高白細(xì)胞白血病治療方式，相關(guān)的研究中反饋顯示效果和效率均較優(yōu)，其主要的作用為：（1）白細(xì)胞單采去除術(shù)能更好清除血液外周循環(huán)中的過(guò)量白細(xì)胞，通過(guò)分離出患者總循環(huán)血量中20%～50%的白細(xì)胞，從而起到避免患者因短期白細(xì)胞上升導(dǎo)致機(jī)體負(fù)荷加重的作用，相比之下，羥基脲雖然會(huì)殺死過(guò)量白細(xì)胞，但人體耐藥性高，且整個(gè)治療療程較長(zhǎng)，無(wú)法有效的快速減輕患者的血液循環(huán)負(fù)擔(dān)；（2）由于白細(xì)胞去除術(shù)能快速清除大量白細(xì)胞，這極大的緩解了患者總血液循環(huán)黏滯度較高的情況，有效地降低了患者發(fā)生白細(xì)胞聚集引起微血栓的概率，從而避免患者多器官缺氧、缺血、出血情況的發(fā)生，起到了保護(hù)心、腦、肺等重要臟器的作用，并且單采的治療方式能夠有效地減少粒細(xì)胞數(shù)量；（3）白細(xì)胞去除術(shù)保證了患者血液循環(huán)的穩(wěn)定，減輕了壓力，而羥基脲化療過(guò)程中則伴有腫瘤溶解綜合征、高鉀血癥、急性腎功能衰竭等多種并發(fā)癥；（4）白細(xì)胞單采去除術(shù)大量循環(huán)池中的白細(xì)胞，使儲(chǔ)存池中的白細(xì)胞釋放到循環(huán)池中，在大量去除增殖期的細(xì)胞同時(shí)，還可以激活靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)部分細(xì)胞的代謝和增殖，提高白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，有利于改善患者的預(yù)后[5-8]。

本次研究中，治療前兩組的血象指標(biāo)和PT、APTT、TT、FIB等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在接受白細(xì)胞去除和羥基脲治療后，兩組血液中的白細(xì)胞均得到有效清除，因此白細(xì)胞指標(biāo)均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但從效果來(lái)看，單采治療對(duì)于白細(xì)胞的清除效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩項(xiàng)治療措施對(duì)凝血功能和血小板、血紅蛋白的影響較小，雖然低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療持續(xù)時(shí)間、并發(fā)癥率早期病死率比較顯示觀察組較優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與兩種方式的治療具有明顯關(guān)系，但觀察組患者治療時(shí)間短，白細(xì)胞清除效果好，同時(shí)間段負(fù)擔(dān)更輕，對(duì)于人體的影響小，且羥基脲服用后的負(fù)面影響較強(qiáng)，容易發(fā)生并發(fā)癥[9-12]。

綜上所述，與其他治療方式相比，白細(xì)胞單采去除術(shù)對(duì)高白細(xì)胞白血病患者血象指標(biāo)改善效果較好，能在短時(shí)間緩解病癥的嚴(yán)重程度，有推廣價(jià)值。