酪酸梭菌二聯(lián)活菌散聯(lián)合奧美拉唑四聯(lián)治療老年胃潰瘍的效果及對(duì)胃黏膜形態(tài)、腸道菌群的影響

陳濤 陳一鵬 (浙江新安國(guó)際醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 嘉興 3400；嘉興市第一醫(yī)院消化內(nèi)科)

胃潰瘍(SU)是消化性潰瘍中較為常見的一種，好發(fā)于中老年人群，其病因復(fù)雜，發(fā)生發(fā)展和幽門螺旋桿菌(Hp)感染、遺傳、年齡和藥物、飲食等因素相關(guān)。老年患者因身體功能衰退，免疫力降低，基礎(chǔ)性疾病高發(fā)及腸胃消化功能羸弱，部分甚至需要長(zhǎng)期使用藥物治療，進(jìn)而增加SU發(fā)病率〔1〕。合理用藥是改善SU患者預(yù)后的主要手段，奧美拉唑四聯(lián)是目前臨床公認(rèn)的SU一線治療方案，不僅能夠有效根除Hp感染，還能加速胃腸功能恢復(fù)〔2〕。益生菌輔助治療SU可以進(jìn)一步促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，減少外界環(huán)境對(duì)胃黏膜的損傷并穩(wěn)定腸道菌群環(huán)境〔3〕。酪酸梭菌二聯(lián)活菌是一種消化道功能調(diào)理藥，臨床報(bào)道多用于各類急性腹瀉或慢性肝病中〔4,5〕，尚且缺乏在SU治療中的報(bào)道。本研究擬分析奧美拉唑四聯(lián)治聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌，治療老年SU的效果及對(duì)胃黏膜形態(tài)、腸道菌群的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2019年1月至2020年12月就診于浙江新安國(guó)際醫(yī)院消化內(nèi)科的106例老年SU患者按入院時(shí)間分為兩組各53例。常規(guī)組男27例，女26例，年齡61～88歲，平均(74.55±2.81)歲，病程2～15年，平均(8.52±0.39)年，病灶部位：胃竇21例，胃角19例，賁門8例，裂孔疝5例；聯(lián)合組男30例，女23例，年齡60～86歲，平均(73.81±2.75)歲，病程3～16年，平均(9.06±0.42)年，病灶部位：胃竇23例，胃角18例，賁門10例，裂孔疝2例，兩組一般資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《消化內(nèi)科學(xué)》〔6〕中關(guān)于SU診斷標(biāo)準(zhǔn)，即14C尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性；節(jié)律性上腹痛且呈周期性發(fā)作；有非甾體類抗炎藥的服藥史或疑似胃潰瘍病史；經(jīng)消化內(nèi)鏡或病理檢查證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②患者及家屬對(duì)研究知情；③無(wú)用藥禁忌；④近1個(gè)月未使用益生菌或抗生素等影響研究結(jié)果藥物者；⑤資料完整且依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究所使用藥物過敏者；②合并胃出血征象或胃穿孔者；③短期使用糖皮質(zhì)激素者；④合并肝、腎等嚴(yán)重臟器功能損害者；⑤短期接受外科手術(shù)者；⑥隨訪脫落者。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 常規(guī)組以?shī)W美拉唑四聯(lián)療法治療，藥物方案為奧美拉唑膠囊+克拉霉素片+阿莫西林膠囊+膠體果膠鉍膠囊，用藥方法：口服奧美拉唑膠囊(海南通用三洋藥業(yè)有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021955)20 mg/次，1～2次/d，克拉霉素片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960227)0.25 g/次，2次/d，阿莫西林膠囊(深圳高卓藥業(yè)有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021345)0.5 g/次，3次/d，膠體果膠鉍膠囊(山西振東安特生物制藥有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058476)2粒/次，4次/d，以2 w為1個(gè)療程。聯(lián)合組聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散治療：在上述用藥基礎(chǔ)上取酪酸梭菌二聯(lián)活菌散(科興生物制藥股份有限公司產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020014)3袋開水沖服，2次/d，療程同上。兩組均治療2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) (1)胃腸激素：分別于患者治療前1 d和治療結(jié)束當(dāng)天取晨時(shí)空腹肘靜脈血2 ml，1 500 r/min離心15 min，取上清液以放射免疫法測(cè)定血清胃動(dòng)素(MTL)和胃泌素(GAS)水平。(2)胃黏膜形態(tài)：觀察兩組治療前后胃黏膜形態(tài)，即以胃鏡輔助獲取病變部位組織，固定切片進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄黏膜厚度、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度和腺體密度變化。其中，黏膜厚度以偏離情況評(píng)定，3分表示嚴(yán)重，2分為中度偏離，1分表示輕度偏離，0分為正常；炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度和腺體密度中，3分為重度減少，2分為中度減少，1分為輕度減少，0分表示正常。(3)腸道菌群變化：收集患者治療前后新鮮糞便0.5 g，以無(wú)菌液稀釋置于培養(yǎng)基培養(yǎng)，通過全自動(dòng)維生素鑒定分析儀統(tǒng)計(jì)兩組腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸桿菌數(shù)量。(4)療效評(píng)價(jià)〔7〕：治療結(jié)束后以14C尿素呼氣試驗(yàn)重復(fù)測(cè)定Hp轉(zhuǎn)陰率并根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果和臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)療效。Hp根除，胃鏡顯示潰瘍面完全愈合且自覺癥狀恢復(fù)為痊愈；Hp根除，胃鏡檢查顯示潰瘍面減少≥50%，存在輕微炎癥反應(yīng)，自覺癥狀恢復(fù)為好轉(zhuǎn)；Hp試驗(yàn)陽(yáng)性，潰瘍面無(wú)明顯變化，癥狀持續(xù)加重為無(wú)效。(5)不良反應(yīng)：記錄兩組用藥期間及用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組胃腸激素水平比較 治療前，兩組MTL和GAS水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后，兩組MTL水平顯著上升，GAS水平顯著下降，且聯(lián)合組MTL水平顯著高于常規(guī)組，GAS水平顯著低于常規(guī)組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組胃腸激素水平比較

2.2兩組胃黏膜形態(tài)比較 治療前兩組黏膜厚度、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度和腺體密度評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于常規(guī)組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組胃黏膜形態(tài)比較分，n=53)

2.3兩組腸道菌群比較 治療前，兩組腸道菌群數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后常規(guī)組腸球菌、雙歧桿菌數(shù)量較治療前顯著降低，而腸桿菌數(shù)量較治療前顯著升高(P<0.05)，聯(lián)合組腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸桿菌較治療前均顯著升高，且腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量顯著多于常規(guī)組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腸道菌群比較

2.4療效分析 聯(lián)合組治療總有效率〔52例(98.11%)，痊愈35例(66.04%)、好轉(zhuǎn)17例(32.08%)、無(wú)效1例(1.89%)〕高于常規(guī)組〔45例(84.91%)，痊愈25例(47.17%)、好轉(zhuǎn)20例(37.74%)、無(wú)效8例(15.09%)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.950，P=0.015)。

2.5不良反應(yīng)分析 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.039，P=0.308)，常規(guī)組總發(fā)生率為3例(5.66%)，其中腹瀉、惡心嘔吐、便秘各1例(1.89%)，聯(lián)合組1例(1.89%)，為惡心嘔吐。

3 討 論

近年來(lái)，隨著我國(guó)老齡化加劇，飲食生活習(xí)慣的轉(zhuǎn)變?cè)诤艽蟪潭壬咸岣吡宋改c道疾病發(fā)病率，而臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)〔8〕，Hp感染是誘發(fā)消化道潰瘍的主要因素之一，Hp侵襲消化道不僅會(huì)損傷胃黏膜促進(jìn)炎癥發(fā)生，還會(huì)促進(jìn)胃酸分泌，加重潰瘍癥狀。而老年患者因身體素質(zhì)降低，誘發(fā)SU后還會(huì)出現(xiàn)腸道菌群紊亂，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)胃出血和胃穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥〔9〕。為此，根除Hp感染及穩(wěn)定腸道菌群平衡成為臨床治療SU的基本原則。

奧美拉唑四聯(lián)療法是目前臨床治療SU的首選方案〔10〕。其中，奧美拉唑?qū)儆谝治杆岱置谒帲渥饔脵C(jī)制是利用亞磺酰胺活性結(jié)合二硫鍵和H+,K+-ATP酶，通過生成合成物阻斷胃酸分泌，減少胃腸道刺激；克拉霉素和阿莫西林屬于常用抗生素，可有效抑制和清除Hp病菌生長(zhǎng)和分化，也是根除Hp感染的主要用藥；膠體果膠鉍屬于胃黏膜保護(hù)藥，其藥理機(jī)制是通過隔離胃酸，保護(hù)受損黏膜，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)而達(dá)到治療目的〔11，12〕。于子涵等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)四聯(lián)藥物方案治療SU效果顯著且不良反應(yīng)低，治療后復(fù)發(fā)率低，證實(shí)奧美拉唑四聯(lián)在SU治療中具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。酪酸梭菌二聯(lián)活菌散是益生菌中常見的一類，可抑制多種致病菌生長(zhǎng)且能夠增強(qiáng)胃腸黏膜屏障功能，減少病菌繁殖，以此穩(wěn)定和調(diào)節(jié)腸道菌群平衡〔14,15〕。本研究提示奧美拉唑四聯(lián)聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散可以改善胃黏膜形態(tài)和胃腸道功能。MTL和GAS是常見的消化道激素，其中MTL主要促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及運(yùn)輸胃腸道水電解質(zhì)；GAS由G細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可促進(jìn)胃竇、胃體收縮，刺激胃黏膜細(xì)胞增殖，加強(qiáng)胃腸道運(yùn)動(dòng)，當(dāng)Hp感染，胃腸道出現(xiàn)炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致GAS水平升高〔16,17〕。為此，臨床根據(jù)胃腸激素水平變化可以初步判斷機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。胃黏膜形態(tài)是臨床判斷胃黏膜細(xì)胞是否存在浸潤(rùn)、萎縮和增生的主要指標(biāo)，胃黏膜形態(tài)變化與胃腸道功能直接相關(guān)〔18〕，楊興平等〔19〕研究證實(shí)聯(lián)合用藥可以保護(hù)胃黏膜，減少胃酸刺激，進(jìn)而可以改善和恢復(fù)胃黏膜形態(tài)，達(dá)到改善胃腸功能的目的。本研究結(jié)果提示聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌散治療SU可以調(diào)節(jié)腸道菌群環(huán)境，提高治療效果。分析其原因：益生菌一方面可以增加腸道微生物數(shù)量，另一方面也可以抑制和減少致病菌增殖，酪酸梭菌二聯(lián)活菌散可以定植在胃腸道黏膜并穩(wěn)定分泌活性蛋白，抑制Hp黏附和繁殖，進(jìn)而提高Hp根除率〔20〕。分析二者不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組治療期間出現(xiàn)腹瀉和便秘等胃腸道反應(yīng)，而聯(lián)合組未出現(xiàn)，其原因也和益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)。