巴利昔單抗和抗胸腺細胞球蛋白在腎移植免疫誘導中有效性和安全性的Meta分析

何躍 鄭瑾 李楊 田曉輝 田普訓 丁小明 薛武軍 康永明 奉友剛

腎移植是治療慢性終末期腎病最有效的替代方法。隨著手術(shù)技術(shù)的完善和免疫抑制劑的應用，腎移植存活率逐漸提高[1]。目前我國腎移植的供者絕大多數(shù)是無血緣的器官捐獻[2]。因此供受者之間的組織相容性抗原必然存在差異，如果不經(jīng)免疫抑制處理，可引發(fā)受者排斥反應。急性排斥反應會降低移植腎的存活率，甚至危及受者的生命[3-4]。為此，應在腎移植術(shù)前或術(shù)中和術(shù)后給予免疫誘導治療，降低或調(diào)節(jié)T細胞在移植物進入體內(nèi)后對異基因抗原呈遞的免疫應答，從而阻斷或減少急性排斥反應的發(fā)生，并減少移植術(shù)后免疫抑制劑維持劑量和推遲給藥的時間[5-6]。

免疫誘導藥物發(fā)展迅速，其中單克隆抗體如巴利昔單抗（basiliximab，BAS）和多克隆抗體如抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）在臨床應用廣泛。雖然有一些臨床研究比較了BAS和ATG誘導治療的有效性和安全性，但樣本量相對較少，得出的結(jié)果也不盡相同。因此，本文對目前發(fā)表的比較BAS和ATG的前瞻性隨機對照研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以便更好地明確兩種藥物誘導治療后的有效性和安全性的差異，為臨床免疫誘導治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。檢索時間從2000年1月至2021年12月。中文檢索詞為：“巴利昔單抗”“抗胸腺細胞球蛋白”“腎移植”“免疫誘導”；英文檢索詞為“basiliximab”“antithymocyte globulin”“renal transplantation”。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）在腎移植免疫誘導中比較BAS和ATG的有效性和安全性的臨床研究；（2）前瞻性、隨機對照研究；（3）研究結(jié)果包括腎移植術(shù)后1年的活組織檢查（活檢）證實急性排斥反應發(fā)生率、移植腎存活率、受者生存率、移植腎功能延遲恢復發(fā)生率、感染率、巨細胞病毒感染率、惡性腫瘤發(fā)生率、白細胞和血小板減少發(fā)生率；（4）隨訪時間＞1年；（5）發(fā)表的中、英文文獻，如果研究來自同一個研究機構(gòu)或同一病例數(shù)據(jù)庫，納入質(zhì)量最高的文獻。排除標準：（1）文獻僅為摘要、綜述、病例報道、評論等；（2）多器官移植；（3）研究病例納入兒童。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價

由第1、2名研究者獨立閱讀標題和摘要，按照納入和排除標準對文獻進行初篩，由第3、4名研究者分別對初篩結(jié)果進行全文閱讀復篩，提取文獻數(shù)據(jù)。如果匯總數(shù)據(jù)存在差異則通過第5名研究者進行解決。文獻質(zhì)量評價采用Jadad評分量表（評分范圍為0～7分，≥3分表示文獻質(zhì)量高）[7]。移植腎功能延遲恢復定義為術(shù)后第1周血清肌酐＞500 μmol/L，或術(shù)后1周內(nèi)需要透析治療[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行分析。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗（α=0.1）和I2統(tǒng)計量，無顯著異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時采用固定效應模型，異質(zhì)性明顯（P＜0.1，I2≥50%）時采用隨機效應模型。采用森林圖顯示最終結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及文獻質(zhì)量評價

從數(shù)據(jù)庫中共檢索到291篇文獻，按照納入和排除標準，最終納入10項研究，文獻篩選流程見圖1。10項研究共納入腎移植受者1 721例，其中883例使用ATG，838例使用BAS。尸體供者來源比例高，受者均為成人，以中年人（年齡30～50歲）為主，文獻基本數(shù)據(jù)和質(zhì)量評價見表1[9-18]，漏斗圖顯示納入的研究無發(fā)表偏倚（二維碼1）。

圖1 文獻的篩選納入流程Figure 1 Process of literature screening and inclusion

掃描二維碼1可見納入研究的漏斗圖

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included articles

2.2 有效性評價

10項研究都比較了兩組腎移植術(shù)后1年穿刺活檢證實的急性排斥反應發(fā)生率、移植腎存活率和受者生存率，5項研究比較了兩組移植腎功能延遲恢復發(fā)生率。兩組急性排斥反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.80，95%CI0.64～1.01，P=0.06，圖2A）；兩組移植腎存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.02，95%CI0.99～1.04，P=0.14， 圖2B）；

兩組受者生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.02，95%CI1.00～1.04，P=0.06，圖2C）；兩組移植腎功能延遲恢復發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.86，95%CI0.60～1.25，P=0.44，圖 2D）。

圖2 BAS和ATG在腎移植受者免疫誘導中的有效性分析Figure 2 Efficacy analysis of BAS and ATG in immune induction of kidney transplant recipients

2.3 安全性評價

8項研究比較了兩組術(shù)后1年感染率，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.03，95%CI0.94～1.13，P=0.53，圖3A）。9項研究報道了巨細胞病毒感染率，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.96，95%CI0.65～1.42，P=0.83，圖3B）。5項研究比較了兩組術(shù)后1年惡性腫瘤發(fā)生率，ATG組惡性腫瘤發(fā)生率比BAS組高，差異有統(tǒng)計學意義（RR=3.82，95%CI1.44～10.17，P=0.007，圖3C）。3項研究比較了術(shù)后1年內(nèi)白細胞減少發(fā)生率，ATG組白細胞減少的發(fā)生率比BAS組高，差異有統(tǒng)計學意義（RR=2.47，95%CI1.71～3.57，P＜0.001，圖3D）。3項研究比較了術(shù)后1年內(nèi)血小板減少的發(fā)生率，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=6.04，95%CI0.24～149.85，P=0.27，圖3E）。

圖3 BAS和ATG在腎移植受者免疫誘導中的安全性分析Figure 3 Safety analysis of BAS and ATG in immune induction of kidney transplant recipients

3 討 論

急性排斥反應是腎移植術(shù)后的主要并發(fā)癥，其發(fā)生率超過30%[19]。在移植腎血管吻合前給予強有力的免疫誘導治療，能迅速有效地清除移植腎再灌注觸發(fā)的T細胞活化，從而發(fā)揮抗排斥反應的作用，但免疫誘導治療過強可能使受者免疫力迅速降低，引發(fā)感染、白細胞減少和惡性腫瘤等，從而縮短受者的生存期[20]。因此，適當強度的免疫誘導治療對改善腎移植受者的預后至關(guān)重要。

改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議，除供受者是同卵雙生外，所有的腎移植受者都需要接受免疫誘導治療以預防排斥反應[21]。免疫誘導治療已經(jīng)逐漸成為當今腎移植術(shù)后免疫抑制療法的主流趨勢[22]。美國近年來超過80%的腎移植受者接受了免疫誘導治療[23]。目前的免疫誘導治療方案包括單克隆抗體、多克隆抗體和間充質(zhì)干細胞[5]。國內(nèi)常用的是BAS和ATG[24]。BAS是一種能與T細胞表面的白細胞介素（interleukin，IL）-2受體α鏈（CD25抗原）高親和性結(jié)合的單克隆抗體，阻斷IL-2與IL-2受體結(jié)合，從而阻礙T細胞增殖信號的傳遞[25]。ATG是一種T細胞耗竭劑，能夠識別絕大多數(shù)T細胞表面的活性物質(zhì)，從而使T細胞耗竭，還可以抑制有活性的淋巴細胞功能[26]。目前國內(nèi)針對這兩種免疫誘導治療方案的研究主要是以回顧性研究為主，筆者未見前瞻性隨機對照研究。

本研究納入了10項臨床研究，均是國外循證級別較高的前瞻性隨機對照研究。雖然因兩種誘導方案的給藥時間和劑量不同而不能做到完全雙盲，但Jadad評分均≥3分，說明納入的研究質(zhì)量高。漏斗圖也提示納入的研究無發(fā)表偏倚。

本研究結(jié)果顯示，兩組腎移植術(shù)后1年活檢證實的急性排斥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。但是在Brennan等[13]的研究中，ATG組急性排斥反應發(fā)生率低于BAS組，差異有統(tǒng)計學意義，可能與納入的受者為排斥反應高危受者有關(guān)。研究報道，在高致敏腎移植受者中，使用ATG進行免疫誘導治療可以降低急性排斥反應的發(fā)生率[27]。有學者主張在中、低危受者中使用BAS，而在高危受者中使用ATG進行免疫誘導治療[28]。因此，在腎移植術(shù)前對受者進行精準的免疫風險評估對于制定免疫誘導方案至關(guān)重要[22]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1年移植腎存活率和受者生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。Lentine等[29]將Brennan等[13]研究中的受者隨訪時間超過10年，其移植腎存活率和受者生存率差異仍無統(tǒng)計學意義，表明兩種藥物在腎移植免疫誘導治療中的有效性總體上沒有差別。

納入比較腎移植術(shù)后1年惡性腫瘤發(fā)生率的5項研究，每項研究兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。但5項研究綜合Meta分析后，ATG組惡性腫瘤發(fā)生率高于BAS組，差異有統(tǒng)計學意義。因此，對于使用ATG進行免疫誘導治療的受者，術(shù)后應進行更嚴密的腫瘤篩查，同時，對于惡性腫瘤高危受者，應優(yōu)先使用BAS。腎移植術(shù)后1年內(nèi)ATG組受者白細胞減少的發(fā)生率高于BAS組，提示在免疫誘導治療前受者有白細胞偏低時，應優(yōu)先使用BAS，且ATG組受者更應該關(guān)注白細胞數(shù)量，避免白細胞過低出現(xiàn)嚴重的感染。腎移植術(shù)后1年內(nèi)ATG組受者血小板減少的發(fā)生率高于BAS組，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。這可能是納入比較血小板減少的研究偏倚較大造成的，還需要進一步擴大樣本研究。

本研究納入的臨床研究均來自國外，結(jié)果可能存在地域和人種的局限性。免疫誘導治療只是影響腎移植預后的一個環(huán)節(jié)，供者管理、供器官質(zhì)量、受者風險狀況和免疫維持治療方案等環(huán)節(jié)都有可能影響預后[30]。本研究納入的臨床研究中，免疫誘導藥物劑量、免疫維持治療方案略有差別，可能對本文的結(jié)果造成一定的偏倚。

綜上所述，對于腎移植的免疫誘導治療，ATG和BAS在術(shù)后1年內(nèi)的有效性相當，但BAS的安全性優(yōu)于ATG。未來還需要更多受者不同危險分層的前瞻性隨機對照研究，明確不同免疫誘導藥物在腎移植免疫誘導治療中的應用價值，從而做到個體化精準治療，提高免疫誘導治療的有效性并降低不良事件發(fā)生率。