心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥研究進(jìn)展

夏天 余文靜 李飛

心臟移植是治療終末期心力衰竭的有效手段，2018年國際心肺移植學(xué)會（International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報道的心臟移植受者術(shù)后1年生存率超過85%，中位生存時間超過12年[1-2]。近年來，心臟移植手術(shù)操作、圍手術(shù)期管理和免疫抑制劑應(yīng)用等方面都取得了巨大進(jìn)步，但一系列嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥仍然是影響受者生存質(zhì)量和長期存活的重要危險因素[3-5]。其中，急性腎損傷是心臟移植術(shù)后早期常見并發(fā)癥之一，不僅會增加受者術(shù)后早期病死率，并且顯著增加術(shù)后遠(yuǎn)期慢性腎病和終末期腎病的發(fā)生率，對受者的遠(yuǎn)期預(yù)后構(gòu)成嚴(yán)重威脅[6-7]。圍手術(shù)期多種危險因素均與心臟移植術(shù)后早期急性腎損傷的發(fā)生有著密切聯(lián)系。此外，心臟移植術(shù)后免疫抑制劑的使用也顯著影響受者遠(yuǎn)期腎功能[8-9]。因此，本文就心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況、危險因素、防治等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療提供借鑒，旨在改善受者預(yù)后。

1 心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況

心臟移植術(shù)后急性腎損傷十分常見，據(jù)報道高達(dá)70%的心臟移植受者術(shù)后早期存在不同程度的急性腎損傷，其中20%～40%達(dá)到了改善全球腎臟病預(yù)后組 織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）提出的Ⅱ期急性腎損傷[血清肌酐升高2.0～2.9倍，尿量 ＜0.5 mL/（kg·h）持續(xù) 12 h以上 ]或更高的急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。2019年一項(xiàng)包含137 201例心臟移植受者的回顧性分析研究結(jié)果顯示，心臟移植術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率為47.1%，其中需要腎臟替代治療的重度急性腎損傷發(fā)生率為11.8%[12]。同時，F(xiàn)ortrie等[13]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后未發(fā)生急性腎損傷的受者1年病死率為4.8%，合并Ⅲ期急性腎損傷[血清肌酐升高3.0倍以上或≥353.6 μmol/L或需要啟動腎臟替代治療，尿量＜0.3 mL/（kg·h）持續(xù)24 h以上或無尿持續(xù)12 h以上]受者1年病死率為14.7%（P＜0.008），其中需要腎臟替代治療的受者1年病死率高達(dá)28.2%（P＜0.005）。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2015年至2020年466例成人心臟移植受者中，62例術(shù)后進(jìn)行了不同持續(xù)時間的腎臟替代治療，心臟移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷且需要腎臟替代治療的比例為13.3%。

慢性腎病同樣是心臟移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，盡管大多數(shù)心臟移植受者只發(fā)展為輕度到中度慢性腎病，但有研究表明，5%～20%的受者可能發(fā)展為終末期腎病，需要在心臟移植術(shù)后10年內(nèi)進(jìn)行長期透析治療，甚至最終選擇腎移植[14-15]。與非心臟移植的終末期腎病患者相比，心臟移植術(shù)后發(fā)展為終末期腎病且接受長期間斷透析患者的病死率明顯增加（41.2%比56.2%，P＜0.01）[16]。一項(xiàng)包含614例心臟移植受者的回顧性分析研究結(jié)果顯示，121例（19.7%）最終發(fā)展為終末期腎病，發(fā)病的中位時間為心臟移植術(shù)后92個月，其中發(fā)病時間在術(shù)后5年內(nèi)、5～10年和10年后的例數(shù)分別為30例（24.8%）、58例（47.9%）和33例（27.3%）[17]。

2 心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥的危險因素

圍手術(shù)期多種危險因素均與心臟移植術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生有著密切聯(lián)系。術(shù)前基礎(chǔ)腎功能，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），合并糖尿病、高脂血癥、高血壓等基礎(chǔ)疾病均為引起心臟移植術(shù)后腎損傷的危險因素[18-19]。Fortrie等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前基礎(chǔ)腎功能較低分組受者的腎小球?yàn)V過率與術(shù)后急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險增加之間存在顯著相關(guān)性，術(shù)前腎小球?yàn)V過率≥60 mL/（min·1.73 m2）的受者術(shù)后不同程度急性腎損傷的發(fā)生率為70.2%，而腎小球?yàn)V過率＜60 mL/（min·1.73 m2）的受者術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率為80.2%（P＜0.005）。Jocher等[20]研究表明心臟移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的受者中位BMI明顯高于未發(fā)生急性腎損傷的受者（29.4 kg/m2比27.1 kg/m2，P＜0.005），合并糖尿?。?7%比23%，P＜0.05）和高脂血癥（75%比59%，P＜0.005）的患者的占比也明顯較高，這可能與糖尿病等造成的腎臟微血管病變有一定關(guān)聯(lián)。

術(shù)中體外循環(huán)時間和供心冷缺血時間過長、大量輸注血制品同樣會造成急性腎損傷。急性腎損傷在接受體外循環(huán)手術(shù)患者中的發(fā)生率為18.2%～30.0%，長時間的體外循環(huán)可以導(dǎo)致溶血反應(yīng)、血紅蛋白和乳酸水平升高，同時刺激炎癥因子、炎癥細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)，啟動全身炎癥反應(yīng)，造成腎損傷[21-22]。過長的供心冷缺血時間會增加體外循環(huán)輔助時間，增加術(shù)后原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）和低心排血量等并發(fā)癥的發(fā)生率，使腎臟處于低灌注狀態(tài)的時間延長，進(jìn)而導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生[23]。此外，大量研究表明術(shù)中輸注紅細(xì)胞、新鮮冷凍血漿或血小板是心臟手術(shù)后急性腎損傷、感染、死亡等并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素，且與心臟手術(shù)后不良結(jié)局存在劑量依賴關(guān)系。庫存血經(jīng)過長時間體外儲存后會產(chǎn)生大量的促炎物質(zhì)，同時紅細(xì)胞的形變能力和攜氧能力顯著降低，在輸注過程中容易加劇溶血、血管收縮和炎癥反應(yīng)等，這些因素可能導(dǎo)致急性腎損傷[24-25]。

術(shù)后PGD、早期啟動鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）免疫抑制方案和大量使用血管活性藥物等也是心臟移植術(shù)后急性腎損傷的危險因素。Nicoara等[26]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后PGD是發(fā)生Ⅱ期和Ⅲ期急性腎損傷的危險因素之一，PGD后使用心室輔助裝置和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可顯著增加心臟移植術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率。同時，Nicoara等[26]的研究結(jié)果表明心臟移植術(shù)后急性腎損傷受者血管升壓藥物的使用劑量較高，急性腎損傷組的心排血指數(shù)和平均動脈壓與非急性腎損傷組相似，這表明急性腎損傷受者需要更高劑量或更長持續(xù)時間的血管升壓藥物來維持平均動脈壓，而血管升壓藥物的大量使用會引發(fā)腎臟微動脈收縮、腎臟灌注降低，進(jìn)而導(dǎo)致急性腎損傷。Fortrie等[13]發(fā)現(xiàn)，與圍手術(shù)期或術(shù)后早期直接使用CNI的受者相比，術(shù)后早期采用免疫球蛋白（白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、注射用巴利昔單抗等）進(jìn)行免疫誘導(dǎo)的受者，急性腎損傷的發(fā)生率顯著降低。其中，使用免疫誘導(dǎo)治療方案的受者和直接使用CNI治療的受者Ⅲ期急性腎損傷的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（16.0%比28.3%，P＜0.01）。

心臟移植術(shù)后慢性腎病同樣是較為常見的并發(fā)癥，通常歸因于長期使用CNI造成的腎臟不良反應(yīng)。有效的免疫抑制方案可顯著改善心臟移植受者預(yù)后，然而，隨著受者生存周期的延長，免疫抑制劑的長期不良反應(yīng)變得更加明顯[27-28]。Grupper等[29]研究發(fā)現(xiàn)，延長CNI使用時間可顯著增加終末期腎病的發(fā)生率，使用無腎毒性的新型免疫抑制劑——西羅莫司替代CNI可以顯著降低慢性腎病的發(fā)生率（6%比57%，P＜0.001）。除長期使用CNI導(dǎo)致的腎毒性外，Chen等[30]在一項(xiàng)248例心臟移植受者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清肌酐水平過高、合并糖尿病以及高齡等同樣是術(shù)后并發(fā)慢性腎病的獨(dú)立危險因素。

3 心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥的防治

心臟移植術(shù)后早期急性腎損傷的發(fā)生率較高，因此在圍手術(shù)期識別相關(guān)危險因素并積極干預(yù)可以減少術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生[31-32]。若受者術(shù)前腎功能不全是左心功能差、心排血量低導(dǎo)致的血流灌注不足所致，應(yīng)予以改善心功能的藥物或機(jī)械輔助循環(huán)支持治療，以改善心功能及腎臟血供；若因右心室功能受損、靜脈淤血導(dǎo)致過高的中心靜脈壓等因素引起，則應(yīng)積極減輕患者容量負(fù)荷[33]。合并糖尿病、高血壓、高血脂等基礎(chǔ)疾病的心臟移植受者更容易在術(shù)后發(fā)生急性腎損傷，術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格控制，調(diào)整降糖方案維持正常血糖水平，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及降脂藥物也應(yīng)被視為一線治療。

心臟移植術(shù)后發(fā)生輕度急性腎損傷時，可以通過調(diào)整血管活性藥物、利尿藥及控制有效血容量等手段改善血流動力學(xué)，從而保證腎臟的有效灌注[34]。一旦發(fā)生較為嚴(yán)重的急性腎損傷，及時、合理使用腎臟替代治療非常重要[35]。腎臟替代治療最重要的指征是容量超負(fù)荷、高鉀血癥和代謝性酸中毒。把握腎臟替代治療的時機(jī)，在持續(xù)性少尿或血清肌酐進(jìn)行性升高但未達(dá)到腎功能不全時就開始腎臟替代治療非常關(guān)鍵。盡管有研究表明使用腎臟替代治療，心臟移植術(shù)后急性腎損傷可能會影響腎功能的恢復(fù)及增加進(jìn)展為慢性腎病的風(fēng)險[36]，然而一旦錯失早期有效的干預(yù)時機(jī)，可能會造成腎功能的急劇惡化，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生和病死率升高。研究表明，在心臟外科手術(shù)后出現(xiàn)尿量持續(xù)性減少、血清肌酐進(jìn)行性升高等表明腎功能不全正逐步發(fā)展的表現(xiàn)時，進(jìn)行早期的“預(yù)防性”腎臟替代治療可以改善預(yù)后[37-38]。

CNI可引起腎臟入球小動脈和出球小動脈收縮，降低腎臟血流灌注及腎小球?yàn)V過率，長期使用會導(dǎo)致腎功能受損。對于心臟移植術(shù)后晚期并發(fā)慢性腎病的受者，減少CNI的劑量可以改善腎功能[39]。Groetzner等[40]研究也發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后使用嗎替麥考酚酯+西羅莫司逐漸替代CNI免疫治療方案的受者，腎功能得到了更好的維護(hù)。腎移植同樣是心臟移植術(shù)后晚期并發(fā)慢性腎病受者的有效治療方式之一。Lonze等[41]在一項(xiàng)包括568例心臟移植受者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后并發(fā)終末期腎病時，接受腎移植治療方案受者的死亡風(fēng)險比長期透析維持的受者降低43%。同時，Grupper等[29]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后并發(fā)終末期腎病接受腎移植受者的中位生存期與未發(fā)生終末期腎病的心臟移植受者相當(dāng)（17.5年比17.1年，P＞0.05），與并發(fā)終末期腎病但未接受腎移植治療的受者相比，中位生存期明顯延長（17.5年比7.3年，P＜0.001），這表明腎移植可以為并發(fā)終末期腎病的心臟移植受者帶來生存獲益。

4 小 結(jié)

心臟移植術(shù)后急性腎損傷是早期常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致慢性腎病和終末期腎病的發(fā)生，腎損傷相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響受者的近期及遠(yuǎn)期生存率。圍手術(shù)期多種危險因素及術(shù)后免疫抑制方案的選擇可以影響受者近期和遠(yuǎn)期腎功能。識別存在腎損傷的高危因素，及時給予針對性干預(yù)是治療的關(guān)鍵。術(shù)前改善患者的心功能及腎臟有效灌注，嚴(yán)格控制血糖、血壓水平，術(shù)后對腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者及時進(jìn)行腎臟替代治療，同時減少腎毒性藥物的長期過量使用，可以降低心臟移植術(shù)后腎損傷相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，提高受者的生存質(zhì)量。