異基因造血干細(xì)胞移植后人巨細(xì)胞病毒再激活的主要分子事件

韋愛(ài)萍 宋雅琴 周秀英 彭薇 謝政軍

人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）是一種雙鏈DNA病毒，屬于β皰疹病毒家族，其雙鏈DNA基因組長(zhǎng)度約為230 kb，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。HCMV原發(fā)感染后，病毒在骨髓CD34+干/祖細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞中建立潛伏感染。在被感染的個(gè)體中，HCMV通過(guò)建立一個(gè)潛在的細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)來(lái)保持潛伏狀態(tài)，其中少量病毒不定時(shí)、間歇性激活進(jìn)入裂解周期，從而保持終身的潛伏感染。HCMV感染機(jī)體可能經(jīng)歷初次感染、潛伏、再激活過(guò)程，在免疫缺陷的異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）受者中再激活，可表現(xiàn)為HCMV性肺炎、胃腸炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎等巨細(xì)胞病毒?。╟ytomegaloviral disease，CMVD）。HCMV感染還可增加allo-HSCT受者細(xì)菌、真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，以及移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）等非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。HCMV在實(shí)體器官移植中的再激活率為16%～56%，而在allo-HSCT中則高達(dá)30%～70%[3-5]。近年來(lái)，由于對(duì)allo-HSCT受者預(yù)防性使用抗病毒藥物及結(jié)合外周血病毒DNA監(jiān)測(cè)進(jìn)行的搶先預(yù)防治療，CMVD發(fā)生率有所下降。然而，對(duì)多重耐藥及復(fù)發(fā)或難治性HCMV感染的控制仍較棘手?，F(xiàn)有的抗病毒手段多數(shù)是針對(duì)病毒再激活后引起的病毒血癥，而對(duì)潛伏感染的HCMV無(wú)效，最近關(guān)于如何從潛伏狀態(tài)控制病毒成為CMVD防治的新熱點(diǎn)。預(yù)處理、免疫抑制劑使用、造血重建等導(dǎo)致allo-HSCT受者出現(xiàn)機(jī)體免疫缺陷及體內(nèi)HCMV發(fā)生再激活與病毒基因組即刻早期（immediate early，IE）基因表達(dá)相關(guān)，同時(shí)啟動(dòng)下游與病毒裂解增殖相關(guān)的系列蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致病毒的大量復(fù)制。病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過(guò)程涉及諸多信號(hào)通路，本文就這些信號(hào)通路綜述如下。

1 引起allo-HSCT術(shù)后HCMV再激活的危險(xiǎn)因素

allo-HSCT受者免疫力在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)處于低下?tīng)顟B(tài)，尤其在術(shù)后100 d內(nèi)，而此期間HCMV往往會(huì)發(fā)生再激活。已有較多的研究分析與allo-HSCT后HCMV再激活有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1.1 HCMV血清學(xué)狀況

供者/受者（donor/recipient，D/R）HCMV血清學(xué)狀況是allo-HSCT術(shù)后HCMV感染的主要危險(xiǎn)因素[6-7]。其中，D-/R+是發(fā)生HCMV感染的高危因素，其次為D+/R-和D+/R+[8]。然而，即使是D-/R-也不能完全避免CMVD的發(fā)生。

1.2 HLA匹配程度

人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）位點(diǎn)中與allo-HSCT關(guān)聯(lián)較大的包括HLA-A、B、C和DR，表達(dá) HLA-B14、HLA-DRB1*01及HLADRB1*13的受者allo-HSCT后HCMV的感染率明顯增高，而表達(dá)HLA-A11及HLA-DRB1*04的受者則較低。

1.3 造血干細(xì)胞來(lái)源

研究證明，外周血allo-HSCT術(shù)后持續(xù)性HCMV抗原血癥的發(fā)生率明顯低于骨髓allo-HSCT，這可能是由于不同移植物移植后的免疫重建次數(shù)不同所致。在臍帶血allo-HSCT中，移植的T細(xì)胞是幼稚的，免疫重建延遲，HCMV感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。

1.4 預(yù)處理方式及免疫抑制方案

清髓預(yù)處理方案比減少?gòu)?qiáng)度或非清髓方案更具有細(xì)胞毒性，引起T細(xì)胞功能障礙更為嚴(yán)重，HCMV感染的風(fēng)險(xiǎn)也較高[10]。同時(shí)使用大劑量抗胸腺細(xì)胞球蛋白、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素可抑制T細(xì)胞的活化，損害免疫系統(tǒng)，促使HCMV再激活。

1.5 移植物抗宿主病

單因素分析顯示移植后0～Ⅰ級(jí)急性GVHD（acute GVHD，aGVHD）患者HCMV感染率為51.9%，Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD患者感染率為92.3%[10]。多變量分析證明Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD患者HCMV感染率更高[11]。HCMV再激活被發(fā)現(xiàn)是aGVHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。而慢性GVHD（chronic GVHD，cGVHD）與HCMV再激活相關(guān)性較小。

1.6 中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間

移植時(shí)的復(fù)發(fā)或難治性疾病類(lèi)型和中性粒細(xì)胞減少時(shí)間是與HCMV再激活顯著相關(guān)的兩個(gè)變量。然而，在多因素分析中，僅中性粒細(xì)胞減少時(shí)間（超過(guò)7 d）與HCMV感染有顯著的相關(guān)性[13]。

1.7 其 他

年齡，合并細(xì)菌、真菌感染，既往HCMV感染及治療情況，移植物中CD3+T細(xì)胞比例，都與HCMV再激活有關(guān)。

2 維持HCMV潛伏感染相關(guān)的分子變化

HCMV潛伏期是指不產(chǎn)生子代病毒的情況下維持病毒基因組，僅轉(zhuǎn)錄數(shù)量有限的微小核糖核酸（microRNA）和蛋白質(zhì)，但具有重新復(fù)制激活的能力。HCMV的潛伏感染與機(jī)體細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)、感知和分化有關(guān)。HCMV潛伏期的建立和維持的關(guān)鍵是抑制主要即刻早期啟動(dòng)子/增強(qiáng)子（major immediate early promoter/enhancer，MIEP）的表達(dá)。HCMV在潛伏狀態(tài)下通過(guò)激活表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和Src、PI3K/核因子（nuclear factor，NF）-κB等信號(hào)通路，保持“低毒性”感染[12]。EGFR可調(diào)節(jié)潛伏期HCMV基因組轉(zhuǎn)錄決定因子UL138的表達(dá)，受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）和PI3K信號(hào)在HCMV潛伏期起著關(guān)鍵作用，而EGFR或PI3K信號(hào)的丟失可增強(qiáng)HCMV再激活的潛能[14]。US28是建立潛伏期所必需的[15]，其主要功能是抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）和NF-κB信號(hào)，從而抑制MIEP活性和防止IE基因的裂解表達(dá)[16]。利用US28特異的融合毒素蛋白（F49A-FTP）靶向并殺死HCMV潛伏感染的靶細(xì)胞，包括CD34+干/祖細(xì)胞，可降低HCMV再激活的發(fā)生[17]。HCMV可通過(guò)減弱激活蛋白（activating protein，AP）-1的活性及表達(dá)，促進(jìn)潛伏感染[18]。骨髓造血干細(xì)胞是一個(gè)動(dòng)態(tài)分化的異質(zhì)細(xì)胞群，伴隨干細(xì)胞的分化，潛伏的HCMV復(fù)制和轉(zhuǎn)錄可發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，髓系分化及激活途徑與HCMV再激活均有一定關(guān)聯(lián)。HCMV潛伏轉(zhuǎn)錄組是一個(gè)廣泛研究的領(lǐng)域，目前許多潛伏相關(guān)基因的確切作用尚不清楚。免疫、穩(wěn)態(tài)或應(yīng)激狀態(tài)的變化均可刺激HCMV基因組表達(dá)的改變，從而導(dǎo)致HCMV潛伏感染再激活的發(fā)生。

3 MIEP過(guò)表達(dá)在HCMV再激活過(guò)程中的關(guān)鍵作用

MIEP是HCMV從潛伏狀態(tài)重新激活的關(guān)鍵控制區(qū)，其過(guò)表達(dá)是啟動(dòng)病毒裂解周期的關(guān)鍵。在潛伏期內(nèi)，IE基因的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致病毒基因表達(dá)減少，病毒復(fù)制處于“停滯”狀態(tài)[19]。IE基因表達(dá)啟動(dòng)，則HCMV重新進(jìn)入病毒復(fù)制周期[20]。這種IE基因的去抑制被認(rèn)為是控制潛伏狀態(tài)和再激活之間切換的關(guān)鍵事件。HCMV復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是IE1和IE2，均受MIEP的調(diào)控[21]。IE1和IE2在整個(gè)HCMV感染過(guò)程中持續(xù)動(dòng)態(tài)表達(dá)，并通過(guò)改變細(xì)胞和病毒基因的表達(dá)，抑制免疫應(yīng)答。allo-HSCT后IE基因的表達(dá)與HCMV再激活有關(guān)[22]。在HCMV感染的背景下，IE1和IE2的5’端非翻譯區(qū)是高效表達(dá)IE1和IE2蛋白以及HCMV復(fù)制所必需[23]。IE72和IE86在HCMV基因表達(dá)和感染階段具有廣泛而重要的作用[24]。有研究表明，干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白（interferon-γ inducible protein，IP）衍生轉(zhuǎn)錄本是病毒IE基因表達(dá)的主要驅(qū)動(dòng)因素，是HCMV激活復(fù)制的必要條件，且在MIEP激活之前發(fā)生[25]。多個(gè)轉(zhuǎn)錄單位包括NF-κB、EGFR、MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、PI3K/Akt、AP-1、環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）、 特異性蛋白（specificity protein，Sp）1、pp71、pp65和pTRS1等，在HCMV裂解復(fù)制過(guò)程中協(xié)同調(diào)節(jié)IE1和IE2的表達(dá)[26]。

allo-HSCT受者機(jī)體環(huán)境可刺激HCMV MIEP的激活和啟動(dòng)IE基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)信號(hào)通路包括NF-κB、AP-1、JAK/STAT和ERK/MAPK等不同程度的激活或抑制，并與MIEP結(jié)合[27]。激活控制MIEP活性和HCMV染色質(zhì)重塑的轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)IE基因的轉(zhuǎn)錄，是HCMV再激活的必要條件。已知組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）在調(diào)節(jié)MIEP表達(dá)和重新激活HCMV方面起重要作用，用藥物MG149抑制HAT活性可減少潛伏期的HCMV再激活[28]。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）4在潛伏感染的細(xì)胞中上調(diào)，并與MIEP過(guò)表達(dá)相關(guān)，HDAC抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)MIEP的組蛋白去乙酰化，抑制MIEP的表達(dá)[29]。溴結(jié)構(gòu)域和域外終端蛋白抑制劑如GSK1324726A，在誘導(dǎo)控制潛伏感染HCMV的CD14+單核細(xì)胞表達(dá)IE基因方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于HDAC抑制劑，是控制HCMV潛伏感染的再激活有效治療手段[30]。

4 參與allo-HSCT術(shù)后HCMV再激活的分子通路

allo-HSCT所致免疫缺陷及產(chǎn)生的炎癥內(nèi)環(huán)境變化，可引起機(jī)體HCMV裂解復(fù)制和增殖，導(dǎo)致HCMV再激活[31]。以上機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化誘導(dǎo)參與免疫反應(yīng)中一系列復(fù)雜基因的表達(dá)，包括激活轉(zhuǎn)錄因子及其相應(yīng)分子通路，誘導(dǎo)MIEP的表達(dá)，從而激活HCMV。

4.1 腫瘤壞死因子/NF-κB信號(hào)通路

NF-κB 是 由 p65/rela、p50、p52、c-rel和 relB亞基組成的同二聚體和異二聚體混合物，在細(xì)胞增殖、免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。NF-κB信號(hào)通路可被炎癥因子[腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等]、病毒感染和氧化應(yīng)激等激活。HCMV再激活與產(chǎn)生炎癥環(huán)境的條件有關(guān)，而allo-HSCT過(guò)程產(chǎn)生的炎癥環(huán)境可使炎癥因子通過(guò)NF-κB介導(dǎo)MIEP的表達(dá)。allo-HSCT上調(diào)TNF-α的表達(dá)激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而刺激HCMV IE基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致機(jī)體潛伏感染的HCMV再激活[27]。p65/rela和relB均在allo-HSCT術(shù)后迅速激活，其他包括JAK/STAT信號(hào)通路也被激活[27]。干擾素β可以防止?jié)摲腥炯?xì)胞中HCMV再激活[32]。TNF-α可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路重新激活潛伏期HCMV DNA復(fù)制，在allo-HSCT情況下，還可能會(huì)加劇GVHD，阻礙造血重建，進(jìn)一步促進(jìn)HCMV再激活[33]。槲皮素、金色草素、章魚(yú)胺等可通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)通路下調(diào)TNF-α等的表達(dá)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡和抑制炎癥反應(yīng)，這可能是治療及預(yù)防HCMV再激活的有效策略，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[34-36]。

4.2 EGFR信號(hào)通路

EGFR是細(xì)胞增殖、分化的主要穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子。pUL135和pUL138可通過(guò)EGFR信號(hào)通路調(diào)節(jié)病毒裂解周期，骨髓CD34+干/祖細(xì)胞病毒基因差異表達(dá)提示UL135與UL138功能的拮抗作用[37]。pUL138通過(guò)維持受感染細(xì)胞的EGFR表達(dá)水平和活性來(lái)保持宿主HCMV潛伏狀態(tài)，而pUL135則通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞表明EGFR的表達(dá)促進(jìn)HCMV復(fù)制和激活[14]。其中UL138可介導(dǎo)細(xì)胞多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）-1下 調(diào)，MRP-1是一種細(xì)胞表面蛋白，阿霉素和長(zhǎng)春新堿等通過(guò)UL138介導(dǎo)MRP-1的下調(diào)，可作為抗腫瘤藥物，長(zhǎng)春新堿能靶向并殺死HCMV潛伏感染的單核細(xì)胞和CD34+干/祖細(xì)胞[38]。然而，長(zhǎng)春新堿的器官毒性限制其作為針對(duì)HCMV潛伏感染再激活的治療手段。HCMV可下調(diào)EGFR的表達(dá)，使其下游通路的激活受到抑制。抑制EGFR下游的絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/ERK、STAT或PI3K/Akt信號(hào)通路可促進(jìn)HCMV在骨髓CD34+干/祖細(xì)胞中的激活[39]。allo-HSCT受者在機(jī)體的造血重建過(guò)程中，可通過(guò)EGFR信號(hào)通路使?jié)摲诠撬鐲D34+干/祖細(xì)胞中的HCMV再激活。

4.3 PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，包括病毒感染、復(fù)制、潛伏和再激活[40-41]。HCMV基因組中GB、IE1和IE2均可觸發(fā)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)。PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)于機(jī)體病毒的感染以及其免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的控制起著至關(guān)重要的作用[42]。HCMV感染可通過(guò)上調(diào)PI3K/Akt通路，促進(jìn)IE基因的表達(dá)和MIEP的激活[43-44]。Akt的持續(xù)過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致終末分化效應(yīng)CD8+T細(xì)胞增多，記憶性CD8+T細(xì)胞減少，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)HCMV感染的免疫控制減弱[45]。缺血-再灌注損傷可激活PI3K/Akt信號(hào)通路[46-47]。allo-HSCT所致缺血-再灌注損傷使PI3K/Akt信號(hào)表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)MIEP表達(dá)，導(dǎo)致HCMV再激活。缺血-再灌注損傷及免疫缺陷交互作用可加重allo-HSCT后CMVD的發(fā)生發(fā)展。PI3K/Akt信號(hào)通路可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化，致其中潛伏狀態(tài)HCMV再激活風(fēng)險(xiǎn)增加[48]。同時(shí)，PI3K/Akt信號(hào)通路的過(guò)度激活與aGVHD的發(fā)生有關(guān)，間接增加HCMV再激活的風(fēng)險(xiǎn)[49]。PI3K抑制劑（leniolisib、LY294002）可降低靶細(xì)胞IE基因的表達(dá)，改善免疫失調(diào)，防止HCMV再激活[50-51]。

4.4 AP-1信號(hào)通路

AP-1家族是由Fos、Jun、Maf和ATF成員組成的二聚體復(fù)合體。AP-1與MIE啟動(dòng)子結(jié)合是控制HCMV再激活的關(guān)鍵分子過(guò)程，AP-1在MIE啟動(dòng)子近端AP-1結(jié)合位點(diǎn)的募集可激活多個(gè)MIE啟動(dòng)子的表達(dá)，包括停靠蛋白（docking protein，DP）、MIEP和IP2，驅(qū)動(dòng)IE基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)HCMV再激活。通過(guò)破壞機(jī)體MIE啟動(dòng)子近端的AP-1結(jié)合位點(diǎn)，可觀察到HCMV再激活的能力下降[18]。AP-1在正常組織中表達(dá)水平較低，allo-HSCT移植后AP-1家族多個(gè)成員迅速激活，如c-Fos、JunD、c-Jun[27]。allo-HSCT過(guò)程中免疫抑制劑使用等可造成血管微環(huán)境損傷，引起局部組織缺血缺氧，AP-1可被誘導(dǎo)表達(dá)促進(jìn)血管的生成及發(fā)育[52]。allo-HSCT后由于缺血-再灌注損傷導(dǎo)致活性氧物種形成，進(jìn)而激活A(yù)P-1信號(hào)通路，引起HCMV潛伏再激活。哌唑嗪在小鼠心肌細(xì)胞缺血-再灌注中可降低炎癥因子的表達(dá)水平，使AP-1的活性及表達(dá)下調(diào)，從而發(fā)揮保護(hù)作用[53]。姜黃素是AP-1抑制劑，可下調(diào)缺氧誘導(dǎo)的前脂肪細(xì)胞因子（preadipocyte factor，Pref）-1表達(dá)[54]。以上藥物是否可通過(guò)AP-1信號(hào)通路在allo-HSCT受者HCMV感染及再激活中發(fā)揮防治作用有待進(jìn)一步研究。

4.5 環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號(hào)通路

環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件（cyclic adenosine monophosphate response element，CRE） 是 人 類(lèi) 上百個(gè)基因啟動(dòng)子中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列。CREB是一種轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)其被招募到MIE啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，可促進(jìn)HCMV DNA的復(fù)制。環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號(hào)的刺激使CREB活化，從而促進(jìn)CRE依賴的MIE啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，激活并啟動(dòng)HCMV裂解周期[55]。CREB活性受皰疹病毒編碼的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）調(diào)控，病毒GPCR可“劫持”機(jī)體各種信號(hào)通路和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。HCMV編碼的GPCR包括US28、UL33、UL78和 US27，可促進(jìn) CREB的激活[56]。UL33信號(hào)還可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)CREB的磷酸化，導(dǎo)致HCMV重新激活復(fù)制，用666-15抑制CREB磷酸化可降低HCMV再激活[57]。allo-HSCT受者由于炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激使機(jī)體微環(huán)境改變，進(jìn)而激活cAMP/PKA信號(hào)通路，促進(jìn)IE基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致HCMV再激活[6]。以病毒GPCR為靶點(diǎn)的治療方案，可通過(guò)調(diào)節(jié)其對(duì)宿主細(xì)胞信號(hào)通路的干擾，從而有助于控制HCMV再激活。

4.6 JAK/STAT信號(hào)通路

HCMV的免疫逃逸策略之一是干擾感染細(xì)胞中JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)。病原體感染會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體表達(dá)干擾素，干擾素通過(guò)STAT發(fā)出信號(hào)，使機(jī)體建立抗病毒狀態(tài)[58]。HCMV通過(guò)下調(diào)STAT 2信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）的表達(dá)而干擾Ⅰ型干擾素信號(hào)通路[59]。STAT 2對(duì)鼠巨細(xì)胞病毒（murine cytomegalovirus，MCMV）DNA的復(fù)制具有拮抗作用，在STAT 2缺陷小鼠，MCMV復(fù)制增加，導(dǎo)致感染后第1周死亡[58]。HCMV主要利用去磷酸化的STAT 3促進(jìn)HCMV DNA復(fù)制[60]。allo-HSCT可干擾JAK/STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致HCMV重新激活。allo-HSCT后JAK/STAT信號(hào)通路被激活，可介導(dǎo)HCMV發(fā)生免疫逃逸，在機(jī)體免疫缺陷的情況下，加速HCMV再激活。STAT1抑制劑（氟達(dá)拉濱）或STAT3抑制劑（S3I-201）可降低外周血HCMV載量[39]。氟達(dá)拉濱對(duì)B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著，采用氟達(dá)拉濱治療的白血病患者對(duì)allo-HSCT后HCMV再激活是否具有抑制作用需進(jìn)一步研究。

其他相關(guān)信號(hào)通路還包括Src、MAPK/ERK、Src家族激酶（Src family kinases，SFK）和造血細(xì)胞激酶（hemopoietic cell kinase，HCK）等，均可介導(dǎo)病毒IE基因的表達(dá)，參與機(jī)體HCMV的再激活。而各通路之間是否存在交叉機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

5 小 結(jié)

allo-HSCT后造血免疫重建過(guò)程中機(jī)體潛伏狀態(tài)的HCMV發(fā)生多個(gè)分子事件改變，從而觸發(fā)HCMV表觀遺傳變化、轉(zhuǎn)錄及信號(hào)通路激活，導(dǎo)致HCMV再激活?，F(xiàn)階段，HCMV再激活所致CMVD是allo-HSCT術(shù)后非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的主要病因，現(xiàn)有的防控手段仍存在耐藥、不良反應(yīng)大和病毒株變異等難點(diǎn)，迫切需要新的預(yù)防和管理策略。如何阻斷HCMV再激活相關(guān)通路，控制機(jī)體處于潛伏期，從而避免HCMV再激活形成病毒血癥，在更早階段控制HCMV復(fù)制，可能是今后防治CMVD的新方向。