養(yǎng)血清腦顆粒對腦小血管病認知障礙患者血清Aβ1-42水平的影響

尋 璐，李 娜，賈曉靜，馬 艷

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

目前，血管性認知功能障礙(VCI)發(fā)病率較高，因此，應(yīng)重視腦小血管病(CSVD)的早期診斷及治療.CSVD是指由于各種原因影響顱內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈進而導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其病因尚不完全清楚，主要表現(xiàn)為局灶性腦梗死(無癥狀性腦梗死)、各種腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)變性(WML)、腦微出血(CMB)、血管周圍空間擴大(VRS).國內(nèi)外卒中的類型有所不同，國外數(shù)據(jù)[1]顯示：在缺血性腦血管病中腦小血管病的發(fā)病率約占25%，而國內(nèi)CSVD所占比例高達46%.VCI早期往往導(dǎo)致輕度認知功能損害，顱內(nèi)小血管內(nèi)皮細胞受損，引發(fā)小血管狹窄或閉塞等改變，導(dǎo)致腦血流量減少，進而導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞凋亡壞死、血腦屏障破壞及炎癥反應(yīng)，從而引起一系列的病理及生理改變.此外，大多數(shù)腦小動脈和微動脈是末端動脈，與其他動脈不相通，側(cè)支循環(huán)差，易出現(xiàn)缺血性損傷和局部腦組織灌注不足，影響神經(jīng)元細胞的物質(zhì)能量交換，導(dǎo)致相應(yīng)腦組織受到損傷，造成VCI.

近年來，隨著成像技術(shù)的發(fā)展，越來越多的腦小血管疾病被早期識別，為VCI的早期干預(yù)帶來了曙光.早確診、積極干預(yù)及治療對由腦小血管疾病引起的認知損害患者尤其重要，故應(yīng)積極尋找有效藥物來減緩或預(yù)防腦小血管疾病引起的認知損害.隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，養(yǎng)血清腦顆粒的研究無論是動物模型實驗的基礎(chǔ)研究還是相關(guān)方面的臨床研究均較多，應(yīng)用養(yǎng)血清腦顆粒可能是防治慢性腦缺血所致血管性VCI的有效手段.通過行為學(xué)實驗[2]也證實，Aβ1-42與學(xué)習(xí)記憶能力改善密切相關(guān).Aβ是淀粉樣前體蛋白(經(jīng)分泌酶和分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有氨基酸的多肽)是構(gòu)成阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的特征性沉積物老年斑的核心成分.雖然腦脊髓液內(nèi)Aβ1-42水平是VCI的生物標志之一，但侵入性取樣方法及其復(fù)雜性限制了其在臨床上的常規(guī)應(yīng)用，血清Aβ1-42是非侵入性的，血清Aβ1-42水平的改變可為VCI的相關(guān)研究提供參考.

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2020年1月于北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部就診的腦小血管病患者240例(MMSE評分<27分或MoCA評分<26分)，其中，男123例，女117例，年齡55～85歲，患者性別、年齡、受教育程度相近.根據(jù)患者的病情及自愿原則，分為常規(guī)治療組、觀察組，兩組受試者基礎(chǔ)治療相同，觀察組連續(xù)服用養(yǎng)血清腦顆粒治療3個月，并通過MMSE及MoCA評分及Aβ1-42水平變化觀察兩組3個月后患者認知功能，總時限為1 a，同時觀察藥物的不良反應(yīng).

1.2 方 法

通過MMSE、MoCA評分觀察患者用藥前后各項認知功能評分的變化情況；通過MMSE、MoCA評分評價養(yǎng)血清腦顆粒改善VCI的療效，同時觀察血清Aβ1-42水平變化；通過MMSE、MoCA評分結(jié)果及血清Aβ1-42水平變化的統(tǒng)計學(xué)差異，分析兩組治療效果.

1.3 觀察指標

治療前后兩組患者MMSE、MoCA評分、血清Aβ1-42水平變化；治療前后兩組有效率；治療前后兩組療效；血清Aβ1-42和MMSE、MoCA評分相關(guān)性分析；簡易精神量表(MMSE)及蒙特利爾認知功能量表(MoCA)評分；治療前后血清Aβ1-42水平變化.

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者MMSE、MoCA評分及血清Aβ1-42水平變化

常規(guī)治療組、觀察組患者治療前后(兩組基礎(chǔ)治療相同)MMSE及MoCA評分均有顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).常規(guī)治療組治療前后血清Aβ1-42水平變化無明顯降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療前后血清Aβ1-42水平變化明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).見表1.

表1 治療前后兩組患者MMSE評分、MoCA評分、血清Aβ1-42水平變化Tab.1 Changes of MMSE，MoCA scores and serum Aβ1-42 levels in two groups before and after treatment

2.2 兩組患者臨床療效

觀察組與對照組療效比較，χ2=8.455，P=0.040，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).見表2.

表2 觀察組與對照組臨床療效Tab.2 Clinical effect between control group and observation group

2.3 血清Aβ1-42和MMSE、MOCA評分的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析表明：血清Aβ1-42和MMSE、MoCA評分呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.578，P<0.001；r=-0.709，P<0.001).

2.4 安全性分析

兩組患者在治療期間均未見藥物不良反應(yīng)，如心律失常、低血壓、血壓升高、過敏、喘憋、皮疹、惡心、嘔吐等，在治療前后患者血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝常規(guī)、空腹血糖、肝功、腎功、血脂、心肌酶、離子血淀粉酶、便常規(guī)+潛血試驗、心電圖等未見明顯異常.

3 討 論

隨著人口的老齡化，中老年人群的腦小血管病(CSVD)檢出率有逐年上升的趨勢.CSVD起病緩慢且持續(xù)發(fā)展，嚴重可致殘甚至危及生命，尤其CSVD的早期VCI并未引起太多關(guān)注，疾病進展到一定程度時才予以重視，但因治療不及時效果往往并不理想.近年，影像學(xué)發(fā)展迅速，多模磁共振廣泛應(yīng)用，使CSVD檢出率大大提高.CSVD是指累及顱內(nèi)小血管所導(dǎo)致的腦白質(zhì)和腦深部灰質(zhì)損傷的一組臨床綜合征[3-4]，按影像學(xué)分為LI(腔隙性腦梗死)、WML(腦白質(zhì)病變)、CMB(微出血)、VRS(血管周圍間隙擴大)、腦萎縮，CSVD常引起血管性VCI、精神情感改變，由CSVD引起的癡呆患者高達36%～67%[5]，其發(fā)生機制與患者皮質(zhì)下深部結(jié)構(gòu)缺血性損傷導(dǎo)致的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能異常有關(guān).因此，VCI患者應(yīng)盡早干預(yù)治療，如不控制則可進展為血管性癡呆，嚴重影響患者生活質(zhì)量.

CSVD所致的VCI的特點是執(zhí)行能力、處理信息速度和注意力的下降，目前還沒有針對腦小血管疾病引起的認知功能損害的確定方法和藥物治療，CSVD防治主要是控制腦血管病高危因素.對VCI治療臨床以預(yù)防腦小血管病為主，對中重度VCI患者的治療目前臨床上主要應(yīng)用我國生產(chǎn)的新藥奧拉西坦，其作用機制：通過激動乙酰膽堿能受體、NMDA受體和AMPA受體作用，誘導(dǎo)長時程增強、激活海馬區(qū)蛋白激酶C活性，抑制Ca2+過度內(nèi)流，改善腦小血管病的認知和情感障礙，但遠期效果如何尚不明確.

隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，應(yīng)用中藥制劑治療腦血管病受到重視，目前，對養(yǎng)血清腦顆粒在改善CSVD方面的研究較多.有研究[6]顯示：養(yǎng)血清腦顆粒具有抑制性和保持神經(jīng)細胞樹突及軸突結(jié)構(gòu)完整性的作用.海馬是一個重要的功能區(qū)域，與學(xué)習(xí)和記憶等高級功能密切相關(guān)，海馬神經(jīng)元凋亡和相關(guān)蛋白表達可能在血管性癡呆(VD)發(fā)病病程中起重要作用[7]，細胞凋亡相關(guān)蛋白如Bcl-2和Bax的改變最終可導(dǎo)致海馬細胞凋亡.有研究[8]表明：養(yǎng)血清腦顆粒的應(yīng)用增加了Bcl-2蛋白的表達，降低了Bax蛋白的表達，進而發(fā)揮抗細胞凋亡作用，減少凋亡相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，從而增加大鼠海馬CA1區(qū)局部腦血流(rCBF).然而，養(yǎng)血清腦顆粒對VCI的臨床研究較少.本研究顯示：養(yǎng)血清腦顆粒治療CSVD所致的VCI療效良好，有效率可達75%，臨床療效確切.目前國內(nèi)大部分研究[9-10]主要探討?zhàn)B血清腦顆粒聯(lián)合其他藥物對CSVD所致VCI的改善情況，尚無客觀的生物學(xué)指標對CSVD所致的VCI患者病情嚴重程度進行監(jiān)測、評估.本研究通過監(jiān)測血清中β-淀粉樣蛋白42(Aβ1-42)生物學(xué)指標評估患者病情，從而對VCI達到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù).眾所周知，Aβ1-42在腦脊液中含量豐富，且是藥理活性的多肽片段，但侵入性取樣方法及其復(fù)雜性限制了其在臨床上的常規(guī)應(yīng)用，而血清Aβ1-42是非侵入性的生物標志，其水平改變可為患者認知障礙相關(guān)研究提供參考.本研究結(jié)果提示：觀察組與對照組比較，血清中Aβ1-42水平降低明顯，且MMSE、MoCA評分升高(P<0.05).但血清Aβ1-42水平是否可作為VCI檢測的分子生物學(xué)指標仍需要更多的研究積累.由于本實驗樣本量較小，隨訪時間短，研究可能有些偏差，有待于擴大樣本量，并延長隨訪時間，以便得到更科學(xué)的客觀依據(jù).