基于內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療心肌纖維化的研究進(jìn)展

曾滇梅 彭曠

[摘要]心肌纖維化是指各種病理因素作用使心臟成纖維細(xì)胞活化及大量積聚、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及降解失衡，導(dǎo)致心肌間質(zhì)膠原數(shù)量和質(zhì)量改變，引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，誘發(fā)心律失常、心力衰竭。因此，抑制心肌纖維化對(duì)于改善心臟組織結(jié)構(gòu)、保護(hù)心臟功能意義重大。近年大量研究表明，在各種生理及病理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，在心肌纖維化的病理及生理過(guò)程中起著重要作用。本研究結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外最新發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，闡述了關(guān)于基于內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療心肌纖維化的最新進(jìn)展，以期為臨床治療本病提供新的思路和方向。

[關(guān)鍵詞]內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;心肌纖維化;心血管疾病;治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]R542.23

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）11-0061-05

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）指心肌膠原纖維過(guò)度收縮積聚、心臟組織中膠原數(shù)量明顯升高或膠原成分改變，心肌持續(xù)性和/或反復(fù)加重的缺血缺氧以致心室壁僵硬、心臟舒張和/或收縮功能減低、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙等。臨床上表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭及心源性猝死。因此，抑制MF的持續(xù)發(fā)展，對(duì)各種慢性心血管疾病的進(jìn)展惡化具有抑制作用。然而導(dǎo)致MF的機(jī)制很多，內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)心肌微血管內(nèi)皮損害時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K成纖維細(xì)胞，在心肌纖維化中發(fā)揮重要的作用。因此，可以通過(guò)抑制EndMT來(lái)抑制MF，進(jìn)而延緩慢性心血管疾病的進(jìn)程，改善慢性心血管疾病患者的生活質(zhì)量。

1內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）概述

Markwald等[1]在研究胚胎期的心臟上皮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)育分化過(guò)程中首次提出心臟EndMT。最近研究表明EndMT是指在生理或病理刺激狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一個(gè)過(guò)程，其結(jié)構(gòu)表型和生理功能均發(fā)生明顯的改變;具體表現(xiàn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞逐漸失去鵝卵石樣特征而逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樗笮?，并伸出偽?內(nèi)皮細(xì)胞特異性蛋白下調(diào)，如血管內(nèi)皮黏附分子1/CD31（PECAM-1/CD31）和血管鈣黏蛋白（VE-Cadherin）;間充質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物上調(diào)，如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）及成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1）;細(xì)胞間連接減少，細(xì)胞從血管內(nèi)皮層脫離，逐漸失去原有的調(diào)節(jié)功能，遷移和增殖能力增強(qiáng)，分泌大量膠原蛋白[2]。因此EndMT可促進(jìn)組織纖維化，在心肌組織中能夠調(diào)節(jié)膠原蛋白的代謝，影響心肌纖維化的進(jìn)展。

2基于內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療相關(guān)心血管疾病的進(jìn)展

心血管內(nèi)科疾病是目前全球范圍內(nèi)導(dǎo)致患者死亡的主要疾病之一，心血管疾病發(fā)病率高、難以及時(shí)治愈且病程較長(zhǎng)。MF是心血管疾病基本的病理改變，常引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變。其中心肌梗死、高血壓、心肌病、心力衰竭與MF關(guān)系密切，以下從上述四個(gè)方面探討國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展。

2.1抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療心肌梗死

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后，心肌膠原合成及降解失衡，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過(guò)度聚集于梗死區(qū)及邊緣區(qū)，以致出現(xiàn)節(jié)段性心肌瓣膜增厚、僵硬，形成心臟纖維化，引起心臟重構(gòu)。ZhangH等發(fā)現(xiàn)色素抑制上皮組織衍生家族因子（PEDF）可能通過(guò)阻斷β-catenin激活和異位來(lái)抑制MI大鼠EndMT，從而減輕MF[3]。Zhang等[4]發(fā)現(xiàn)ACKR4缺失能抑制成纖維細(xì)胞IL-6旁分泌作用誘導(dǎo)的EndMT從而減輕MI后MF。Chen等[5]證明孤兒核受體Nur77基因敲除導(dǎo)致EndMT增強(qiáng)，并發(fā)現(xiàn)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中Nur77的過(guò)度表達(dá)顯著抑制白細(xì)胞介素1β和TGF-β2誘導(dǎo)的EndMT，保留血管生成的潛能。Alonso-Herranz等[6]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞-MT1-MMP/β1失活可減輕MI后EndMT。通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支建立急性MI模型，發(fā)現(xiàn)Ghrelin（胃腸道產(chǎn)生的一種肽類(lèi)激素）通過(guò)GHSR-1a/AMPK/Smad7依賴(lài)的方式顯著改善血管周?chē)w維化[7];皮下注射CTRP6可通過(guò)抑制EndMT，減少M(fèi)F的發(fā)展，降低小鼠死亡率[8]。

研究發(fā)現(xiàn)中成藥通心絡(luò)[9]、復(fù)方丹參滴丸[10]均可抑制心臟微血管EndMT，減少梗死周邊心室組織α-SMA的表達(dá)并增加CD31的表達(dá)。針對(duì)EndMT治療MI后MF，目前研究較多，但研究仍較局限，治療效果未得到肯定，仍需進(jìn)一步研究。

2.2抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療高血壓

長(zhǎng)期高血壓可致心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維排列紊亂，間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致左心室肥厚或擴(kuò)張。Wu等[11]用氯沙坦治療自發(fā)性高血壓大鼠，檢測(cè)心肌組織中TGF-β1及Smad2/3、CD31及FSP1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)氯沙坦通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路抑制EndMT，降低大鼠收縮壓，減輕MF，改善大鼠心功能。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性轉(zhuǎn)錄因子ETS-1缺失可通過(guò)抑制EndMT而減輕血管緊張素II誘導(dǎo)的MF，表明抑制ETS-1可能是治療慢性高血壓所致心功能不全的一種潛在的治療策略。針對(duì)EndMT治療高血壓，目前研究并不多，需進(jìn)一步研究。

2.3抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療心肌病

心肌病多表現(xiàn)為心室肥厚或擴(kuò)張。臨床常見(jiàn)有擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、病毒性心肌炎及糖尿病心肌病等。Zhang等證明人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（HuMSCs）可抑制擴(kuò)張型心肌病大鼠心臟EndMT，減輕MF[13]。Fang等發(fā)現(xiàn)骨誘導(dǎo)因子/骨甘蛋白聚糖（Osteoglycin）沉默通過(guò)Wnt信號(hào)通路抑制心肌炎小鼠心臟成纖維細(xì)胞增殖和EndMT，抑制MF[14]。研究表明非編碼小分子RNA（miRNA）可作為MF治療的新靶點(diǎn);如miR-222[15]、miR-200b[16]、miR-21抑制劑[17]、miR-451拮抗劑[18]等都可以通過(guò)抑制EndMT減輕糖尿病心肌病導(dǎo)致的MF，緩解心功能障礙。另外，研究表明抑制EndMT可延緩糖尿病心肌病的進(jìn)展，見(jiàn)表1。

目前基于EndMT治療心肌病的研究較多，有針對(duì)具體藥物及信號(hào)通路的研究，但均未在臨床病理?xiàng)l件下加以證實(shí)，目前尚未取得突破性進(jìn)展，需要進(jìn)一步研究。

2.4抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化治療心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）時(shí)發(fā)生左心室重塑，心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均發(fā)生改變，MF加重。通過(guò)建立主動(dòng)脈縮窄壓力超負(fù)荷HF模型，發(fā)現(xiàn)RAGE基因敲除通過(guò)抑制自噬介導(dǎo)的EndMT減輕MF[25];抑制含溴區(qū)結(jié)構(gòu)域蛋白4可減輕EndMT和心臟纖維化[26];葛根素可能通過(guò)上調(diào)EEAR-γ和抑制TGF-β1/Smad2介導(dǎo)的EndMT[27];桃葉珊瑚苷[28]、姜酮[29]通過(guò)抑制EndMT發(fā)揮抗MF作用。用主動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)建立慢性HF模型，發(fā)現(xiàn)吡格列酮[30]、柴胡皂苷A[31]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[32]、肉桂醛[33]可通過(guò)阻斷TGF-β介導(dǎo)的EndMT，抑制膠原分泌;參松養(yǎng)心粉劑[34]、葫蘆素B[35]通過(guò)抑制炎癥和EndMT，減輕心臟纖維化。通過(guò)皮下注射異丙腎上腺素構(gòu)建MF模型，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯通過(guò)上調(diào)腺苷A2A受體并抑制EndMT[36]。研究發(fā)現(xiàn)Inc000908基因敲除[37]、呼吸道合胞病毒激活的SIRT1[38]、過(guò)表達(dá)c-SKI[39]、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3基因敲除[40]能夠通過(guò)抑制EndMT減輕心臟纖維化。TsaiTH等發(fā)現(xiàn)骨化三醇可減輕阿霉素誘導(dǎo)的MF，抑制EndMT[41]。山奈酚[42]、五味子苷B[43]可通過(guò)抑制EndMT，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的心臟重塑。Wilhelmi等建立兩種獨(dú)立的小鼠壓力超負(fù)荷模型（升主動(dòng)脈縮窄、滲透微量泵輸注血管緊張素II），發(fā)現(xiàn)絲氨酸減少血管周?chē)w維化的作用比間質(zhì)纖維化更為顯著，并發(fā)現(xiàn)絲氨酸通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的Notch信號(hào)抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EndMT[44]。HF是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，MF作為其特征性病理變化，抑制MF可延緩心功能障礙，改善預(yù)后。抑制EndMT對(duì)延緩HFMF具有很大的研究意義。

3小結(jié)與展望

綜上所述，EndMT可能在多種慢性心血管疾病中均發(fā)揮重要的治療作用。大量研究從疾病的角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制EndMT可抑制MF，從而延緩心功能惡化。EndMT在心血管疾病治療的研究中取得了一定的進(jìn)展，但不管是對(duì)于EndMT研究，還是對(duì)MF的治療的研究，目前還未得到突破性的進(jìn)展，需要更進(jìn)一步的研究和發(fā)展。EndMT可能成為抗MF治療的新靶點(diǎn)，對(duì)于研發(fā)新的、有效的抗MF治療方法具有重要意義。

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（收稿日期：2021-12-25）