達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者血清尿酸影響的研究

李小娥 吳家云 劉學(xué)威 李玉亭 王洪敏

[摘要]目的 探討達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病（T2DM）患者血清尿酸（SUA）及糖脂代謝指標(biāo)的影響。方法 選取微山縣人民醫(yī)院2020年6月至2021年6月內(nèi)分泌科門診和病房收治的100例T2DM患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組各50例。觀察組在控制飲食及合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用達(dá)格列凈+二甲雙胍緩釋片，對(duì)照組應(yīng)用格列美脲+二甲雙胍緩釋片。測(cè)量患者空腹血糖（FBG）、總膽固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白-B（APO-B）、載脂蛋白-A1（APO-A1）、SUA、空腹血清胰島素（FINS），糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿常規(guī)、體重。比較兩組治療前后上述指標(biāo)及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）情況、藥物不良反應(yīng)，并分析治療前SUA與其他指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果觀察組治療后的CHOL、TG、LDL-C、APO-B、FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1C、SUA、體重均較治療前下降，HDL-C、APO-A1、HOMA-β較治療前上升;對(duì)照組治療后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1C均較治療前下降，HOMA-β、體重較治療前上升;差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。影響SUA的因素有年齡、性別、治療方案、治療前后分組、HDL-C、FINS（P<0.05）。在校正年齡和性別的影響后，治療前的SUA與血清TG、FINS呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;治療前的SUA與HDL-C、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論達(dá)格列凈能降低T2DM的FINS，提高HDL-C，降低SUA，在選擇降糖藥物的同時(shí)需關(guān)注SUA的變化。

[關(guān)鍵詞]達(dá)格列凈;格列美脲;血清尿酸;胰島β細(xì)胞功能;胰島素抵抗

[中圖分類號(hào)]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）12-0048-05

1980年全國(guó)14省市的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%[1]。而2015—2017年在全國(guó)31個(gè)省進(jìn)行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[2]。短短三十多年，糖尿病患病率大大增加。糖尿病的急慢性并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。臨床急需能控制癥狀，改善預(yù)后，并且不良反應(yīng)少的藥物。近幾年上市的新型降糖藥鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）以其獨(dú)特的作用機(jī)制取得了令人矚目的效果。其在2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）患者中開(kāi)展的多個(gè)研究[3-4]，揭示了SGLT-2i可以有效減少T2DM患者的心腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。在非糖尿病患者中的研究[5]亦提示可獲益。而格列美脲作為磺脲類降糖藥的代表藥物之一，在臨床上被廣泛應(yīng)用。本研究比較達(dá)格列凈和格列美脲對(duì)血清尿酸（serum uric acid，SUA）及糖脂代謝指標(biāo)的影響和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2020年6月至2021年6月在微山縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和病房就診的T2DM患者100例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各50例。觀察組男35例，女15例，平均年齡（51.38±9.33）歲，平均病程（5.95±1.47）年。對(duì)照組男32例，女18例，平均年齡（53.80±8.93）歲，平均病程（6.13±2.10）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2020年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[6];年齡31～69歲;體重指數(shù)（BMI）≥20kg/m2;糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）為7%～9%;均為首次診斷或既往僅單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍治療的T2DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有高尿酸血癥或合并高尿酸血癥正在進(jìn)行治療者;合并有高血壓、冠心病、肝腎功能不全或正在服用調(diào)脂藥物治療的高脂血癥等慢性疾病患者;相關(guān)體位性低血壓、頭暈或眩暈史患者;泌尿系結(jié)石或反復(fù)發(fā)作泌尿系感染病史患者;妊娠期或有妊娠計(jì)劃的女性;惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者對(duì)本研究知情同意。

1.2方法

觀察組在控制飲食及合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上應(yīng)用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10mg/片）10mg+二甲雙胍緩釋片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031104，規(guī)格：0.5g/片）1.0～2.0g控制血糖。對(duì)照組應(yīng)用格列美脲[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057672，規(guī)格：2mg/片]2～4mg+二甲雙胍緩釋片1.0～2.0g控制血糖。監(jiān)測(cè)患者用藥前后SUA及相關(guān)代謝指標(biāo)的變化情況。

1.2.1標(biāo)本留取血液標(biāo)本均為晨起空腹留取。SUA及糖脂測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600-020型）測(cè)量。空腹血清胰島（FINS）的測(cè)定應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（邁瑞，CL-6000i）。尿常規(guī)應(yīng)用全自動(dòng)尿液分析（迪瑞FU8-2000）法測(cè)定。日本東曹G8測(cè)定血清HbA1c。測(cè)量體重時(shí)脫鞋、帽，穿單衣、單褲，采用超聲波體檢機(jī)（型號(hào)：CK+，主機(jī)號(hào)：SK-CKN/309264）自動(dòng)測(cè)量體重。1.2.2計(jì)算指標(biāo)用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR=FINS×空腹血糖（FPG）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，兩組治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用logistic回歸模型分析影響SUA的各指標(biāo)，采用Person相關(guān)性分析分析SUA與各指標(biāo)的關(guān)系，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后各指標(biāo)比較

觀察組治療后總膽固醇（CHOL）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白-B（APO-B）、空腹血糖（FBG）、HOMA-IR、FINS、HbA1c、SUA、體重均較治療前下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白-A1（APO-A1）、HOMA-β較治療前上升;對(duì)照組治療后CHOL、FBG、HOMA-IR、HbA1c均較治療前下降，HOMA-β，體重較治療前上升;差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2影響SUA的因素

影響SUA的因素有年齡、性別、治療方案、治療前后分組、HDL-C、FINS（P<0.05）。年齡每增加1歲，SUA下降約0.87μmo/L;女性SUA較男性少21.43μmol/L;治療后，觀察組和對(duì)照組比較尿酸下降31.72μmol/L;治療后比治療前尿酸下降29.01μmol/L;HDL-C每增加1mmol/L，SUA下降21.58μmol/L;FINS每增加1uIU/ml，SUA增加12.41μmol/L。見(jiàn)表2。

2.3治療前的SUA與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

在校正年齡和性別的影響后，治療前的SUA與TG、FINS呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.389（P<0.01）、0.414（P<0.01）;與HDL-C、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.288（P<0.05）、-0.305（P<0.01）。見(jiàn)表3和圖1～4。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較

服藥過(guò)程中，觀察組有2例酮癥、1例尿白細(xì)胞升高。對(duì)照組有1例上腹部不適伴惡心、2例低血糖反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3討論

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，介導(dǎo)腎臟重吸收葡萄糖。SGLT-2i通過(guò)抑制SGLT-2減少腎小管葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，降低血糖。格列美脲作為磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖的機(jī)制主要是調(diào)節(jié)胰島素的分泌和增加胰島素的敏感性。本研究針對(duì)HbA1c在7%～9%的早期T2DM患者。發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈與格列美脲降低HbA1c的水平無(wú)差異。高熱量攝入可能是肥胖與T2DM的共同起源[7]。糾正能量失衡可同時(shí)改善肥胖和T2DM。

T2DM的發(fā)生是胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷共同作用的結(jié)果。改善胰島素抵抗對(duì)于改善患者的血脂、血壓、血糖均有益處。本研究顯示，觀察組和對(duì)照組均能改善早期T2DM的胰島素抵抗。同時(shí)觀察組能升高T2DM患者的HDL-C、APO-A1，降低SUA、TG。這些作用可能是達(dá)格列凈降糖作用于心腎獲益的機(jī)制。對(duì)照組對(duì)上述指標(biāo)無(wú)明顯影響。正常范圍的SUA有以下生理作用：1抗氧化作用：研究[8]顯示，SUA水平較高的缺血性腦卒中患者氧化應(yīng)激水平較低，臨床預(yù)后較好。2增強(qiáng)免疫力：袁國(guó)龍等[9]的研究顯示，脊柱關(guān)節(jié)炎女性患者SUA水平低于健康女性。謝璟璐等[10]的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病急性期患者SUA水平較健康對(duì)照組低?？赡躍UA通過(guò)受損的細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)，從而促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)免疫力。3維持血壓：SUA是高血壓的危險(xiǎn)因素[11]。但是在低鹽飲食的情況下，可以通過(guò)SUA水平產(chǎn)生鹽敏感性，從而誘發(fā)腎小球血管病變?cè)黾訅毫?，保持血管彈性，有維持血壓的作用。李凌等四的研究顯示，術(shù)前UA水平較高的產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)術(shù)中低血壓發(fā)生率較低，血管活性藥物使用量較少。④對(duì)骨代謝的保護(hù)作用：井源等31的研究證實(shí)，在老年T2DM病患者中，正常偏高的SUA水平可能減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣趙娜等4的研究認(rèn)為，老年T2DM患者骨密度受性別及SUA水平的影響，正常偏高水平的SUA有利于穩(wěn)定骨量。因此過(guò)低的SUA不利于健康，但過(guò)高的SUA對(duì)生理有害。除了可以導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎外，還與冠心病、腦卒中16及代謝綜合征等疾病密切相關(guān)。因此維持一定范圍內(nèi)的SUA非常重要。研究1證明，SGLT-2i在降低了T2DM患者血糖的同時(shí)，也降低T2DM患者的SUA，這與本研究結(jié)論一致。達(dá)格列凈降低T2DM患者SUA的可能機(jī)制：尿中葡萄糖明顯增加，競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9，促進(jìn)SUA的排泄;減少SUA鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1對(duì)SUA鹽的重吸收。

本研究中，觀察組有2例尿常規(guī)酮體1+、1例尿白細(xì)胞升高，均未行特殊處理，3d后復(fù)查好轉(zhuǎn)。對(duì)照組有1例上腹部不適伴惡心，能耐受，有2例輕度低血糖，經(jīng)減少劑量后好轉(zhuǎn)。本研究患者均為早期T2DM患者，胰島B細(xì)胞功能及一般情況均較好，研究顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率一樣。

本研究提示，達(dá)格列凈在控制血糖的同時(shí)，能改善患者的能量代謝及脂代謝，降低患者SUA及體重，減輕胰島素抵抗。作為降糖領(lǐng)域的新藥，其使用范圍從內(nèi)分泌領(lǐng)域擴(kuò)展到心血管及腎臟領(lǐng)域。基于SUA在人體代謝中的作用，SGLT-2i在T2DM合并明顯高尿酸血癥患者中的應(yīng)用是獲益的。但對(duì)于一些特殊患者，比如合并低體重、低血壓、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、低SUA、特殊自身免疫性疾病、骨質(zhì)疏松等患者，在應(yīng)用SGLT-2i時(shí)需多方權(quán)衡患者情況。

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（收稿日期：2021-12-05）