基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)課程體系的構(gòu)建

繆明星，劉李*

1中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心;2中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院 (南京 210009)

1 引言

我國(guó)在新藥研發(fā)環(huán)節(jié)的研究力量分布不均，核心問(wèn)題在于成藥性綜合評(píng)價(jià)能力不足[1]。建立高水平的創(chuàng)新藥物研究體系并提高創(chuàng)新藥物研發(fā)能力，是中國(guó)面臨的一項(xiàng)十分迫切的國(guó)家需求[2]。而藥物早期成藥性評(píng)價(jià)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。

“成藥性”(Druggability)是指化合物的成藥能力，成藥性是保障化合物內(nèi)在活性發(fā)揮藥效的必要條件，沒有成藥性的輔佐，藥理活性不能在機(jī)體中得到表現(xiàn)[3- 4]。在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用過(guò)程中,化合物的體內(nèi)過(guò)程(吸收、分布、代謝、排泄,ADME)是其成藥性的重要指標(biāo)[6]。藥效學(xué)評(píng)價(jià)主要明確候選藥物的藥效及其作用機(jī)制等；藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)是為臨床給藥方案提供參考數(shù)據(jù)；毒理學(xué)評(píng)價(jià)需要嚴(yán)格按GLP要求，發(fā)現(xiàn)候選藥物可能的毒性作用及靶器官,為可能的臨床不良反應(yīng)提供參考方向。因此,藥物成藥性研究中，藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)貫穿于整個(gè)新藥研究開發(fā)過(guò)程中，是評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性的重要內(nèi)容[5]。完整和高效的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)構(gòu)成的早期成藥性評(píng)價(jià)體系是重大新藥創(chuàng)制過(guò)程中的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

本研究旨在構(gòu)建基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的課程體系，將創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)研究的內(nèi)容和方法貫穿藥學(xué)專業(yè)課程教學(xué)全過(guò)程。藥代動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)、毒理學(xué)共同組成藥物研發(fā)過(guò)程中“三位一體”的評(píng)價(jià)體系[7]。中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院在已開設(shè)的本科生藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)三門專業(yè)課程基礎(chǔ)上，以創(chuàng)新藥物成藥性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容為施教案例，構(gòu)建基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的課程體系。

2 創(chuàng)新藥物早期成藥性研究課程群教學(xué)現(xiàn)狀

目前單一的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)依舊是國(guó)內(nèi)藥學(xué)類院校采用的教學(xué)模式，這一傳統(tǒng)模式并不利于培養(yǎng)創(chuàng)新性、應(yīng)用型藥學(xué)人才，與我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)快速發(fā)展的需求不相匹配[14]。各門課程在理論和實(shí)驗(yàn)課程教學(xué)過(guò)程中沒有很好的交叉和融合，割裂了學(xué)生對(duì)于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的思維和認(rèn)識(shí)，學(xué)生普遍缺乏對(duì)新藥研究和開發(fā)的整體評(píng)價(jià)意識(shí)。

本校藥學(xué)院本科生藥理學(xué)課程為江蘇省高等學(xué)校精品課程，也是國(guó)內(nèi)率先開設(shè)藥物毒理學(xué)課程的高等院校[8]。本院在專業(yè)課程授課中較早開設(shè)了完備的藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)理論教學(xué)與實(shí)驗(yàn)教學(xué)。藥代動(dòng)力學(xué)開放性、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)教學(xué)在2009級(jí)和2010級(jí)藥理學(xué)和臨床藥學(xué)專業(yè)本科生中率先開展[9]。自2010年，本院逐步開展藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)改革探索，取得了較好的教學(xué)效果[10-13]。本校作為藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中心聯(lián)席會(huì)組長(zhǎng)單位,在國(guó)內(nèi)藥學(xué)教育教學(xué)改革中,發(fā)揮引領(lǐng)和示范輻射作用。

因此，構(gòu)建基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的綜合課程體系具有十分重要的意義，已刻不容緩。

3 創(chuàng)新藥物早期成藥性研究課程群改革

藥物成藥性在藥物研發(fā)中至關(guān)重要，是藥物創(chuàng)新研究的源頭[15]。中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院擁有國(guó)家級(jí)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，同時(shí)也是國(guó)家級(jí)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心藥學(xué)學(xué)科組長(zhǎng)單位和全國(guó)藥學(xué)/中藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心聯(lián)席會(huì)主任單位。以上工作基礎(chǔ)為構(gòu)建基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的課程體系提供了基礎(chǔ)條件。

構(gòu)建基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的課程體系是在本院已開設(shè)的藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)這三門專業(yè)課程基礎(chǔ)上的深入，以具體的創(chuàng)新藥物成藥性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容為施教案例，在藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的專業(yè)課程教學(xué)過(guò)程中，貫穿創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)研究的內(nèi)容和方法，及創(chuàng)新藥物研發(fā)的思路和原則。

3.1 學(xué)生創(chuàng)新藥物早期成藥性科研思維培養(yǎng)

設(shè)計(jì)性實(shí)踐實(shí)驗(yàn)教學(xué)，提高了學(xué)生的動(dòng)手實(shí)踐能力、創(chuàng)新意識(shí)及新藥研發(fā)能力,同時(shí)培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新藥物早期成藥性科研思維[16]。

本校藥學(xué)國(guó)家試驗(yàn)示范中心以自主研發(fā)的Ⅰ類新藥為施教案例，如藤黃酸、黃芩素和去氧鬼臼毒素等創(chuàng)新藥物的研發(fā)歷程，涉及藥效學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法以及對(duì)于這類藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)思路和原則在藥理學(xué)課程中授課；涉及毒理學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法及對(duì)于這類藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)思路和原則在藥物毒理學(xué)課程中授課；涉及藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法以及對(duì)于這類藥物藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)思路和原則在藥代動(dòng)力學(xué)課程中授課。以每一類型的藥物(如保肝藥物、抗高血壓藥物、降糖藥物等)研發(fā)為單元，授課中教師都可以加入相關(guān)具體案例，做到藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)課程聯(lián)動(dòng)，以實(shí)例加深學(xué)生對(duì)于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的理解，逐步培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新藥物早期成藥性科研思維。

3.2 基于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)綜合大實(shí)驗(yàn)

本校擬在國(guó)家級(jí)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心建設(shè)藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)三門一體化藥學(xué)綜合與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)課程——?jiǎng)?chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)綜合大實(shí)驗(yàn)，通過(guò)理論教學(xué)與實(shí)踐教學(xué)相結(jié)合，加深學(xué)生對(duì)于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)研究的內(nèi)容和方法，及創(chuàng)新藥物研發(fā)的思路和原則。

本校藥學(xué)國(guó)家試驗(yàn)示范中心,選擇經(jīng)典藥物對(duì)乙酰氨基酚，在藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)理論授課中講授該藥物的藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)知識(shí)。在藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)該藥物解熱鎮(zhèn)痛的藥效學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，在藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)該藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)外評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，并在整個(gè)創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)綜合大實(shí)驗(yàn)中使學(xué)生理解藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的相互關(guān)聯(lián)性。通過(guò)理論和實(shí)驗(yàn)授課對(duì)于藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的融合，促進(jìn)學(xué)生加深對(duì)于創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的理解和對(duì)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)的整體觀。

3.3 課程群教學(xué)內(nèi)容、考核方式及教材建設(shè)

創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)教學(xué)內(nèi)容包括總論(理論授課),創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)概要-藥代動(dòng)力學(xué)(理論授課),創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)概要-藥理學(xué)(理論授課),創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)概要-藥物毒理學(xué)(理論授課),藥理學(xué)(理論),藥理學(xué)實(shí)驗(yàn),藥代動(dòng)力學(xué)(理論),藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn),藥物毒理學(xué)(理論),藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)等課程構(gòu)成。

課程考核方式采用作業(yè)/小論文、期中考試和期末考試相結(jié)合的方式，全過(guò)程綜合評(píng)價(jià)學(xué)生學(xué)習(xí)成績(jī)，課程考核方式詳見表1。

表1 課程考核方式

中國(guó)藥科大學(xué)本科教學(xué)所使用的教材《藥理學(xué)》(錢之玉主編)、《藥物毒理學(xué)》(季暉主編)和《藥物代謝動(dòng)力學(xué)》(劉曉東主編)均為藥學(xué)院教授編著。藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)均已建成校級(jí)MOOC課程和精品視頻課程并上線運(yùn)行，同時(shí)藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)均已納入江蘇省精品視頻課程建設(shè)規(guī)劃，且正在搭建網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)。

4 結(jié)語(yǔ)

本校藥學(xué)國(guó)家試驗(yàn)示范中心,以自主研發(fā)的Ⅰ類新藥為施教案例，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新藥物早期成藥性科研思維，開展貫通性實(shí)驗(yàn)。教師選擇經(jīng)典藥物對(duì)乙酰氨基酚，在藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)理論授課中講授該藥物相關(guān)知識(shí)，建設(shè)創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)綜合大實(shí)驗(yàn)，加深學(xué)生對(duì)早期成藥性研究課程群的理解。進(jìn)一步明確了藥理學(xué)課程群教學(xué)內(nèi)容與要求、課程考核方式改革思路、使用教材及參考書目等情況等。

2018年9月開始，藥學(xué)院率先在藥學(xué)專業(yè)(藥理學(xué)方向)本科生開展貫通性藥物早期成藥性評(píng)價(jià)綜合大實(shí)驗(yàn)小規(guī)模試點(diǎn)。2019年9月在藥學(xué)專業(yè)所有班級(jí)開課,經(jīng)過(guò)2個(gè)學(xué)期教學(xué)探索，取得良好教學(xué)效果。2020年9月已經(jīng)在藥學(xué)類各專業(yè)(藥學(xué)、藥學(xué)制劑，藥物分析、藥物化學(xué))全面推廣應(yīng)用，每年涉及教學(xué)班級(jí)近30個(gè)。

綜上，本校藥學(xué)國(guó)家試驗(yàn)示范中心,率先建設(shè)成高水平的創(chuàng)新藥物早期成藥性評(píng)價(jià)的課程體系，對(duì)全國(guó)創(chuàng)新藥物早期成藥性研究課程教學(xué)起到一定的示范作用。該項(xiàng)改革將為我國(guó)從仿制藥物大國(guó)到原創(chuàng)藥物大國(guó)的歷史性轉(zhuǎn)變輸送新藥研制的創(chuàng)新人才。為制藥企業(yè)培養(yǎng)復(fù)合型、創(chuàng)新型、能力型的藥學(xué)專門人才奠定良好的基礎(chǔ)。