無創(chuàng)高頻振蕩通氣與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣在改善早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征中的臨床效果

陳 蘭,劉燕斐,石碧珍,王 艷,劉 玲 (.貴陽市婦幼保健院新生兒科,貴州 貴陽 550003；.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科,重慶 40400)

新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)是早產(chǎn)兒主要的并發(fā)癥之一,發(fā)病率5%～10%,胎齡越小,發(fā)病率越高。RDS主要治療手段為肺表面活性物質(zhì)(PS)替代治療和無創(chuàng)通氣,但仍然有30%～40%的RDS患者對(duì)傳統(tǒng)的無創(chuàng)正壓通氣(經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣)無效，需要進(jìn)行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣。而長(zhǎng)時(shí)間氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣會(huì)增加嚴(yán)重并發(fā)癥。為了盡可能地減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷,并達(dá)到理想的療效,經(jīng)鼻正壓通氣類療法RDS。但研究報(bào)道極低或超低出生體重兒在應(yīng)用這些模式初始治療失敗而改用有創(chuàng)呼吸支持治療率仍高達(dá)40%～44%[1]。近年來,一種新的無創(chuàng)通氣模式：無創(chuàng)高頻振蕩通氣(nHFOV)被引入臨床以改善治療流程和治療結(jié)局。

目前,有研究對(duì)nHFOV與其他無創(chuàng)通氣模式療效進(jìn)行比較研究,而對(duì)于早產(chǎn)兒應(yīng)用nHFOV作為RDS初始治療的研究則較為少見,并存在地域性限制。因此本研究擬通過采用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓(nCPAP)和nHFOV兩種無創(chuàng)正壓通氣模式在早產(chǎn)兒RDS初始治療中的應(yīng)用,并比較治療效果、并發(fā)癥及預(yù)后。為進(jìn)一步在貴州地區(qū)開展多中心和大樣本的臨床研究提供必要的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年7月～2019年9月在貴陽市婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的82例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡26～34周；②臨床擬診斷為RDS(結(jié)合臨床癥狀以及胸部X線表現(xiàn))；③Silverman Anderson評(píng)分≥5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生后需要?dú)夤懿骞苓M(jìn)行復(fù)蘇的嚴(yán)重RDS；②合并以下疾病：B組溶血β溶血性鏈球菌肺炎、早發(fā)敗血癥、氣胸、肺出血、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓；③呼吸系統(tǒng)畸形(小頜畸形綜合征、后鼻孔閉鎖等)、復(fù)雜性先天性心臟病；④嚴(yán)重循環(huán)功能不穩(wěn)定或心跳呼吸驟停需要機(jī)械通氣維持；⑤入組后治療過程中自動(dòng)離院。通過抽取的研究對(duì)象隨機(jī)分入nCPAP組和nHFOV組。本研究獲得貴陽市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對(duì)象家長(zhǎng)均知情并已簽署知情同意書。

1.2研究方法:采用臨床隨機(jī)試驗(yàn),通過隨機(jī)數(shù)字法將患者分成兩組進(jìn)行無創(chuàng)通氣治療。數(shù)字1代表nHFOV通氣；數(shù)字2代表nCPAP通氣。

1.2.1nCPAP組:使用品牌為“鴿子”和“斯蒂芬尼”。初始設(shè)置為PEEP 6 cmH2O(調(diào)節(jié)范圍6～8 cmH2O)、FiO2(調(diào)節(jié)范圍0.21～0.40)以維持血氧飽和度(SpO2，89%～94%)進(jìn)行設(shè)置。無創(chuàng)通氣期間根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)節(jié)參數(shù),維持動(dòng)脈血?dú)庠谀繕?biāo)范圍[(pH 7.25～7.45,動(dòng)脈氧分壓(PaO2)，60～80 mmHg,動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)35～55 mmHg]。撤離無創(chuàng)通氣標(biāo)準(zhǔn)：患者呼吸窘迫癥狀消失,當(dāng)參數(shù)降至 PEEP≤6 cmH2O,FiO2≤0.25時(shí),動(dòng)脈血?dú)庠谀繕?biāo)范圍(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg),呼吸狀態(tài)穩(wěn)定(輕度呼吸暫停<3次/24 h)。輕度呼吸暫停定義為：僅需要刺激就可恢復(fù)的呼吸暫停(無需面罩正壓通氣)。

1.2.2nHFOV組:初始設(shè)置為Hz:8(調(diào)節(jié)范圍6～12 Hz)、平均動(dòng)脈壓(MAP)：6 cmH2O(調(diào)節(jié)范圍6～10 cmH2O)、振幅調(diào)節(jié)以肉眼能觀察到胸壁震動(dòng)進(jìn)行設(shè)置,FiO2(調(diào)節(jié)范圍0.21～0.40)以維持SpO2(89%～94%)進(jìn)行設(shè)置。無創(chuàng)通氣期間根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)節(jié)參數(shù),維持動(dòng)脈血?dú)庠谀繕?biāo)范圍(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg)。撤離無創(chuàng)通氣標(biāo)準(zhǔn)：患者呼吸窘迫癥狀消失,當(dāng)參數(shù)降至MAP≤6 cmH2O,FiO2≤0.25時(shí),其余參數(shù)維持初始不變,動(dòng)脈血?dú)庠谀繕?biāo)范圍(pH7.25～7.45,PaO260～80 mmHg,PaCO235～55 mmHg),呼吸狀態(tài)穩(wěn)定(輕度呼吸暫停<3次/24 h)。輕度呼吸暫停定義為：僅需要刺激就可恢復(fù)的呼吸暫停(無需面罩正壓通氣)。

1.2.3PS治療：應(yīng)用指征為出生胎齡<26周者當(dāng)FiO2>30%,經(jīng)皮SpO2<90%,出生胎齡>26周者當(dāng)FiO2>40%,經(jīng)皮SpO2<90%。豬PS(推薦劑量200 mg/kg)通過“INSURE”技術(shù)氣管內(nèi)滴入。重復(fù)應(yīng)用PS的指征如上所述。

1.2.4咖啡因治療:應(yīng)用指征為入組患者在治療過程中出現(xiàn)中度以上呼吸暫停,中度呼吸暫停定義為在24 h內(nèi)出現(xiàn)3次或3次以上需要正壓通氣的呼吸暫停發(fā)作?？Х纫蛲扑]首劑20 mg/kg,維持劑量為5 mg。胎齡<30周的早產(chǎn)兒推薦預(yù)防性應(yīng)用。

1.2.5無創(chuàng)通氣治療失敗需要?dú)夤懿骞苡袆?chuàng)通氣指征：①當(dāng)FiO2>50%,動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2<50 mmHg；②動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H<7.20,PaCO2>60 mmHg；③嚴(yán)重呼吸暫停發(fā)作(需要球囊正壓通氣的呼吸暫停發(fā)作>3次/h)；④治療過程中并發(fā)肺出血、氣胸或需要持續(xù)通氣和復(fù)蘇的呼吸心搏驟停。

1.3數(shù)據(jù)收集：入院患者基本情況,包括性別、胎次、胎齡、出生體重、生產(chǎn)方式、出生1 min和5 min Apgar評(píng)分、分娩前是否有胎膜早破時(shí)間>18 h、新生兒急性生理學(xué)評(píng)分圍產(chǎn)期補(bǔ)充Ⅱ(SNAPPE -Ⅱ)、RDS胸片分級(jí)(Ⅱ、Ⅲ)等。收集0 h,3 h和12 h研究對(duì)象的主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)。

1.4主要觀察指標(biāo):有創(chuàng)呼吸支持率、無創(chuàng)呼吸支持時(shí)間及使用無創(chuàng)呼吸支持0 h,3 h和12 h后PaO2、PaCO2及氧合指數(shù)(OI)。

1.5次要觀察指標(biāo)：住院天數(shù)、PS重復(fù)使用率、氣漏綜合征、早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、Ⅲ度以上顱內(nèi)出血(IVH)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)的發(fā)生率及死亡率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SAS1.4進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及方差分析。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象基本情況：共納入82例研究對(duì)象,其中nCPAP組納入39例,nHFOV組納入43例。平均胎齡為(30.30±0.21)周,平均出生體重為(1 497.90±43.27)g。性別、是否剖宮產(chǎn)、妊娠期是否患糖尿病、是否使用豬肺磷脂注射液及RDS分期在兩組中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對(duì)象基本特征在不同組別中的分布[n(%)]

2.2不同組別中主要觀察指標(biāo)比較：兩組比較,無創(chuàng)通氣中位時(shí)間438.50 h,四分位間距(IQR)為317.00 h,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.94,P=0.052 9)。是否使用有創(chuàng)呼吸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.83,P=0.028 0),nHFOV的有創(chuàng)呼吸支持率低于nCPAP。兩組組間比較,PaO2和OI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),PaCO2和pH差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)(時(shí)間)比較,PaO2(χ2=1.37,P=0.503 4),IO(χ2=0.71,P=0.702 6)和pH(χ2=3.36,P=0.186 6)時(shí)間效應(yīng)滿足球形假設(shè),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。PaCO2時(shí)間效應(yīng)不滿足球形假設(shè)(χ2=32.06,P<0.001),經(jīng)校正后顯示不同時(shí)間點(diǎn)的PaCO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。PaO2,PaCO2,OI和pH組間和組內(nèi)(時(shí)間)的交互項(xiàng)分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同組別中PaO2,PaCO2和OI效果比較

2.3不同組別中次要觀察指標(biāo)比較：平均住院,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.61,P=0.549 9)。重復(fù)使用PS在兩組中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均無Ⅲ度以上顱內(nèi)出血,也無死亡事件發(fā)生。見表3。

表3 不同組別中研究對(duì)象次要指標(biāo)效果比較(%)

3 討論

HFOV是采用呼吸速率至少四倍于普通呼吸速率(>150次/min)并且利用較小的潮氣量避免肺容量發(fā)生大周期變化的一種機(jī)械通氣模式[2]。早期研究顯示,在經(jīng)鼻行氣管插管新生兒的治療中,與常規(guī)機(jī)械通氣相比,越早使用HFOV,拔管時(shí)間越早[3-4],同時(shí)采用肺復(fù)張策略的高頻通氣(HFV)可以改善氣體交換,并減少肺損傷[5]。近年來,在治療早產(chǎn)兒RDS方法中,無創(chuàng)通氣愈加受到關(guān)注。有研究顯示nCPAP在早產(chǎn)兒中的使用能降低氣管插管通氣和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生[6-7]。但在一些臨床試驗(yàn)中,使用nCPAP的患者仍然需要?dú)夤懿骞?因?yàn)閚CPAP并不能改善肺泡通氣或CO2的清除[8-10]。因此,筆者假設(shè)nHFOV與HFOV和HFV有相似的機(jī)制,并且nHFOV比其他通氣方式,如nCPAP更加有效。此假設(shè)與Zhu等[11]研究中的假設(shè)類似。

本研究中無創(chuàng)通氣中位時(shí)間在兩組中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與以往研究[2,12]結(jié)果不同。原因主要在于本研究nHFOV與nCPAP的使用時(shí)間超過72 h,中位時(shí)間為438.50 h。而相關(guān)研究中兩種無創(chuàng)呼吸支持的時(shí)間均控制在72 h,但文獻(xiàn)中并沒有明確指出原因。考慮為72 h內(nèi),研究對(duì)象的通氣狀況可以發(fā)生明顯改善。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)主要關(guān)注于PaCO2,FiO2,OI等生理學(xué)效應(yīng)[1,13,14],提示在后續(xù)的工作中,應(yīng)著重觀察72 h內(nèi)早產(chǎn)兒使用無創(chuàng)通氣支持改善通氣的狀況。一方面,可直觀了解nHFOV是否更有優(yōu)勢(shì)；另一方面,可判斷是否呼吸支持時(shí)間過長(zhǎng)。動(dòng)脈血?dú)釶aO2,PaCO2,OI和pH組間和時(shí)間的交互項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在不同組別中的4個(gè)指標(biāo)在不同的時(shí)間水平上有差異。主效應(yīng)結(jié)果顯示,隨著時(shí)間的增加,PaO2,OI和pH值均隨之增加。同時(shí)nHFOV組的pH值分別在3 h和12 h時(shí)高于nCPAP組。這分別與趙金章等[15-16]研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果均與nHFOV的工作原理有關(guān)。nHFOV結(jié)合了nCPAP 和高頻通氣的優(yōu)點(diǎn),具有無創(chuàng)、保持持續(xù)肺膨脹、潮氣量小等優(yōu)點(diǎn),可迅速改善氧合及清除二氧化碳。到達(dá)肺泡水平的壓力低,使呼氣末肺容量維持正常水平,不產(chǎn)生剪切力,避免了肺泡的反復(fù)啟閉,可有效減少肺實(shí)質(zhì)受到的壓力傷及容量傷,減少BPD等疾病的發(fā)生,持續(xù)存在的氣道壓起到機(jī)械性支氣管擴(kuò)張作用,防止細(xì)支氣管的氣道閉陷,增大功能殘氣量,改善通氣/血流比值,提高氧分壓,使肺泡內(nèi)二氧化碳有效排出[17]。

本研究顯示早期使用nHFOV是安全的,且相比于nCPAP,不會(huì)增加副作用。HFOV類支持治療的安全性主要集中在是否會(huì)引起早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血及氣漏發(fā)生。既往發(fā)表的臨床研究中尚未報(bào)道氣胸和顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,這些臨床的研究對(duì)象中甚至包括一部分超低體重早產(chǎn)兒[17]。同時(shí),相關(guān)Meta分析結(jié)果顯示,PVL、NEC、氣胸、ROP等指標(biāo)因在各研究間同質(zhì)性較差,其發(fā)生率也較低,且各研究描述不全,尚不能認(rèn)為nHFOV 組在這些并發(fā)癥上有加重或獲益[17]。nHFOV組中PS的重復(fù)使用率低于nCPAP組,說明nHFOV可更加有效的改善通氣。

綜上所述,在早產(chǎn)兒RDS治療中,nHFOV與nCPAP相比,能更好地清除CO2潴留,改善其他主要觀察指標(biāo),且不增加副作用發(fā)生率。在早產(chǎn)兒RDS治療中具有一定推廣性。但本的研究樣本量較少,仍需更有說服力的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證明新生兒使用nHFOV的有效性和安全性。

致謝：衷心感謝重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診療中心史源教授團(tuán)隊(duì)在本研究中予以指導(dǎo)及大力支持；感謝貴陽市婦幼保健院新生兒科參與研究的各位醫(yī)師在本研究完成過程中的支持與付出。