GLP-1受體激動劑聯(lián)合胰島素泵對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

李 雙 (天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300270)

目前，2型糖尿病(T2DM)是危害全球居民身心健康的常見慢性代謝性疾病，一項(xiàng)報(bào)道指出我國18歲以上成人T2DM發(fā)生率超過10.4%，60歲以上老年人患病率超過20%[1]。而且近年來T2DM發(fā)病率及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率逐年升高，隨之而來的是因糖尿病相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡率不斷增加，主要是因控糖效果不佳所致[2]。胰島素泵是胰島素強(qiáng)化降糖的重要方法，能有效調(diào)整患者糖脂代謝，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，但單一胰島素泵治療效果不佳，胰島素抵抗改善效果不明顯。胰島素抵抗是致T2DM形成及進(jìn)展的重要原因，胰島功能衰退、胰島β細(xì)胞敏感性降低、胰島素分泌缺陷等，導(dǎo)致胰島素與血糖素失衡[3]。故探索一種新型降糖藥物改善胰島素抵抗成為研究重點(diǎn)。胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(GLP-1 RAs)是經(jīng)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種多肽，通常體內(nèi)血糖控制是由胰島素以及胰高血糖素素等調(diào)節(jié)，通過補(bǔ)充GLP-1 RAs，增加胰島素分泌量，適當(dāng)減重，對調(diào)控機(jī)體血糖有顯著效果[4]。本文分析GLP-1 RAs聯(lián)合胰島素泵對T2DM患者胰島素抵抗的影響，旨在為降糖治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院內(nèi)分泌科在2018年1月～2020年12月期間收治的80例T2DM患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組與觀察組各40例，對照組男23例，女17例；年齡35～72歲，平均(59.51±6.82)歲；病程1～15年，平均(7.89±1.41)年；觀察組男25例，女15例；年齡35～72歲，平均(60.24±6.78)歲；病程1～16年，平均(8.05±1.39)年；兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入住患者符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②依從性好，可按時(shí)按量用藥；③精神良好、認(rèn)知清晰；④臨床資料完整；⑤對研究知情，并簽署同意書，且本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物過敏者；②精神障礙、認(rèn)知異常者；③伴自身免疫性疾病、血液疾病、凝血異常及急慢性感染者；④惡性腫瘤、多臟器衰竭者。

1.2治療方法：兩組治療期間合理飲食、準(zhǔn)確運(yùn)動，對照組采用胰島素泵治療，MMT-712EWS型胰島素泵(美國美敦力)，皮下持續(xù)輸注門冬胰島素注射液(諾和諾德，國藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 ml∶300 IU)，0.5 IU/kg，1次/d，連續(xù)2 w。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合GLP-1 RAs(利拉魯肽，諾和諾德，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 ml∶18 mg)治療，皮下注射，0.6 mg/次，1次/d，連續(xù)1 w后增加劑量至1.2 mg/次，若降糖不理想，提升藥物劑量至1.8 mg/次，連續(xù)2 w。

1.3觀察指標(biāo)：①血糖水平：使用血糖檢測儀對患者治療前、治療2 w后的空腹血糖、餐后2 h血糖水平進(jìn)行測定；②胰島素抵抗：治療前、治療2 w用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)，穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)；③臨床效果：顯效：癥狀消失，糖代謝指標(biāo)恢復(fù)；有效：癥狀改善，糖代謝指標(biāo)較基線值降低30%以上；無效：癥狀無變化或加重，糖代謝降低不足30%[6]；④相關(guān)指標(biāo)：治療前、治療2 w采集靜脈血3 ml，用酶聯(lián)免疫法檢測同型半胱氨酸(Hcy)，計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(EGFR)，計(jì)算患者體重指數(shù)(BMI)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1臨床效果：觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)，n=40]

2.2血糖控制效果：兩組治療前血糖值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后血糖值較基線值降低，且觀察組降低幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制效果比較

2.3胰島素抵抗指數(shù)：兩組治療前FINS、胰島素抵抗指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后FINS較治療前增加，胰島素抵抗指數(shù)較治療前降低，且較對照組比較，觀察組改變明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胰島素抵抗比較

2.4相關(guān)指標(biāo)：兩組治療前Hcy、eGFR、BMI指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后Hcy較治療前下降，eGFR較治療前增加，且較對照組比較，觀察組變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

T2DM普遍存在胰島素抵抗情況，主要是機(jī)體對胰島素的敏感性降低，血液中胰島素含量增加以此補(bǔ)償胰島素抵抗，但機(jī)體內(nèi)胰島素分泌量不足，難以滿足機(jī)體高血糖需求，或者患者胰島素分泌缺陷，此時(shí)會誘發(fā)胰島素抵抗。因此臨床治療T2DM患者時(shí)，常補(bǔ)充外源性胰島素。胰島素泵是補(bǔ)充機(jī)體胰島素的有效方法，模擬人體正常的胰島素分泌過程，以此能在短時(shí)間內(nèi)使血糖恢復(fù)至正常水平。研究采用門冬胰島素持續(xù)輸注，可改變?nèi)梭w胰島素結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，使胰島素上的六聚體結(jié)構(gòu)松散，并會加速解離胰島素結(jié)構(gòu)，提高人體吸收利用率，以此改善患者胰島素功能[7]。但大部分患者采用單一胰島素泵治療效果不佳，胰島素抵抗改善效果不明顯，臨床常需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。GLP-1 RAs是目前治療T2DM的新型藥物，通常機(jī)體正常進(jìn)食后，體內(nèi)會產(chǎn)生內(nèi)源性GLP-1輔助胰島素實(shí)現(xiàn)降糖的目的，但是T2DM患者體內(nèi)胰島素缺乏或胰島素抵抗等，使體內(nèi)胰島素處于較高水平，此時(shí)補(bǔ)充GLP-1 RAs，能夠?qū)崿F(xiàn)降糖目的[8]。利拉魯肽是GLP-1 RAs制劑中的一種用于T2DM患者的新型且長期可應(yīng)用的降糖藥物，可改善人體胰島β細(xì)胞、α細(xì)胞功能，減緩胰島細(xì)胞凋亡速度，以此穩(wěn)定患者胰島功能，降低血糖水平[9]；同時(shí)通過與血漿白蛋白起到可逆性作用，抵抗DDP-4的裂解，延長藥物活性，增加胰島素分泌物量，阻斷胰升血糖素的分泌過程；若患者血糖恢復(fù)正常，則依賴于葡萄糖濃度的利拉魯肽降糖效應(yīng)得到衰減，故其血糖處于穩(wěn)定狀態(tài)[10]。

本組研究，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，治療后血糖控制效果高于對照組，F(xiàn)INS高于對照組，胰島素抵抗指數(shù)低于對照組。結(jié)果提示，采用胰島素泵聯(lián)合利拉魯肽可提高T2DM患者的控糖效果，增加胰島素分泌量，改善胰島素抵抗。其原因是采用胰島素泵強(qiáng)化治療，能在短時(shí)間內(nèi)有效解除高血糖水平對胰島β細(xì)胞的破壞，修復(fù)受損胰島功能，促進(jìn)胰島素分泌；同時(shí)聯(lián)合利拉魯肽，能夠延緩人體進(jìn)食后胃排空的速度，降低人體食欲以及食物攝入量，并能改善人體胰島β細(xì)胞的增生能力，有效穩(wěn)定患者血糖；同時(shí)可增加體內(nèi)胰島素分泌，改善胰島素敏感性，故能提高血糖控制效果，改善胰島素抵抗。

由于T2DM發(fā)生發(fā)展過程中，腎臟疾病是其常見并發(fā)癥，同時(shí)患者伴隨著機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，主要是因高血糖水平會促使葡萄糖氧化及脂質(zhì)過氧化，影響人體的抗氧化能力，導(dǎo)致體內(nèi)炎性反應(yīng)水平上升，血糖升高。Hcy是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，也是致血管損傷性氨基酸，與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成、炎性反應(yīng)密切相關(guān)。eGFR是反映機(jī)體腎功能損害的重要指標(biāo)，其表達(dá)降低，表明腎小球損害明顯。BMI指數(shù)是反映機(jī)體體質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)。本組研究觀察組治療后Hcy、BMI低于對照組，eGFR高于對照組。本研究結(jié)果證實(shí)了用胰島素泵聯(lián)合利拉魯肽可提高T2DM患者的抗氧化能力，降低Hcy水平，并能減輕腎功能損傷，起到減重效果。其原因是采用胰島素泵強(qiáng)化治療，修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞，降低機(jī)體血糖波動及炎性反應(yīng)；同時(shí)利拉魯肽調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)胰島素β細(xì)胞的生物合成及分泌功能，降低高血糖狀態(tài)對人體的負(fù)面作用，預(yù)防β細(xì)胞氧化應(yīng)激過程，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，故能減輕內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體抗氧化能力，延緩氧化反應(yīng)及炎癥因子對腎功能的損害；同時(shí)利拉魯肽有減重的作用，可降低患者高體重。

綜上所述，GLP-1 RAs聯(lián)合胰島素泵可提高T2DM患者血糖控制效果，改善胰島素抵抗，減低Hcy水平及體重。