傳染性單核細(xì)胞增多癥治療中重組人干擾素 α-1b的臨床應(yīng)用價值

廖景文，鄭梅妹，康東水，林海軍 (福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院兒科，福建 三明 365000)

傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)主要由EB病毒感染所致，為兒童常見傳染病[1-2]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)、肝及脾腫大、血中淋巴細(xì)胞增多并有異型淋巴細(xì)胞等[3]。目前無特異性的治療方法，主要是對癥處理為主，包括加強(qiáng)護(hù)理、休息、解熱、鎮(zhèn)靜、保護(hù)臟器功能等。在抗病毒治療方面，有學(xué)者報道治療效果確切、安全可靠[4-6]，也有報道抗病毒治療與常規(guī)治療療效差異并不明顯[7-8]。近年來，IM是否進(jìn)行抗病毒治療以及療程仍存在諸多爭議，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尋找有效的抗病毒藥物是臨床研究的重點和難點[9-11]。因此探求IM患兒抗病毒藥物治療的臨床應(yīng)用價值意義顯著。本文將針對IM患兒霧化吸入重組人干擾素 α-1b的臨床應(yīng)用價值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2020年2月我科收治的IM患兒資料。所有患兒符合《諸福棠實用兒科學(xué)》第 8 版中關(guān)于 IM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。全部病例無合并巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒、腺病毒、風(fēng)疹病毒和肺炎支原體等感染性疾病，無合并噬血細(xì)胞綜合征和自身免疫性疾病，無合并心、肝、腎等重要臟器衰竭，而且入組前 3個月內(nèi)未使用過免疫調(diào)節(jié)藥物，并且經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會和患兒家屬同意。2016年1月～2018年1月患兒采用綜合性治療為早期組，共51例，男29例，女22例，年齡3歲3個月～5歲7個月；2018年2月～2020年2月在綜合治療的基礎(chǔ)上加用霧化吸入重組人干擾素α-1b進(jìn)行治療為近期組，共55例，男31例，女24例，年齡3歲2個月～5歲10個月。兩組患兒在年齡、性別、發(fā)病天數(shù)和病情方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法：早期(2016年1月～2018年1月)患兒采用綜合性治療，包括加強(qiáng)護(hù)理、休息、解熱、鎮(zhèn)靜、保護(hù)臟器功能等對癥處理；近期(2018年2月～2020年2月)在綜合治療的基礎(chǔ)上加用霧化吸入重組人干擾素α-1b進(jìn)行治療(深圳科興生物工程有限公司生產(chǎn))，20 μg/次，2次/d，療程為7 d。

1.3檢測指標(biāo)：①主要癥狀(發(fā)熱)、體征(咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大)平均消失時間及住院天數(shù)；②免疫功能：通過流式細(xì)胞術(shù)檢測血液標(biāo)本中淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD4+/CD8+)和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平；③肝臟和心肌酶譜：通過速率法檢測血清肌酸激酶(CK)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，通過免疫抑制法檢測肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平；④藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：每天進(jìn)行藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況監(jiān)測。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS20.0進(jìn)行t及χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1治療后主要癥狀、體征平均消失時間及住院天數(shù)：兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是各項指標(biāo)近期組較早期組均有縮短。見表1。

表1 兩組患兒主要癥狀、體征平均消失時間及住院天數(shù)

2.2兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平比較：治療前兩組患兒淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+)和NK細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患兒CD4+、CD4+/CD8+、CD19+和NK細(xì)胞水平較治療前均升高，且近期組高于早期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組患兒CD3+和 CD8+水平較治療前均降低，且近期組低于早期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平比較

續(xù)表2 兩組患兒淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平比較

2.3肝臟和心肌酶譜：治療后，兩組患兒血清AST、ALT，CK、CK-MB水平較治療前均降低，且近期組低于早期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒血清AST、ALT、CK、CK-MB水平水平比較

2.4藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：治療過程中，早期組出現(xiàn)嘔吐1例、腹瀉1例，發(fā)生率3.9%(2/51)；近期組出現(xiàn)嘔吐1例、腹瀉1例，發(fā)生率3.6%(2/55)，未見其他不良反應(yīng)。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

我國原發(fā)性EB病毒感染主要發(fā)生在兒童，當(dāng)機(jī)體免疫功能出現(xiàn)異常時，激發(fā)感染了EB病毒的B淋巴細(xì)胞將有關(guān)抗原信息傳遞給T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致異常免疫應(yīng)答，造成機(jī)體損傷而表現(xiàn)EB病毒感染相關(guān)性的多種疾病，主要發(fā)展為IM[13]。IM 雖然具有一定的自限性，大多數(shù)表現(xiàn)無癥狀或輕微癥狀，但如果出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，可引發(fā)多器官衰竭等嚴(yán)重后果。目前無特效治療藥物，因此臨床上當(dāng)務(wù)之急是研究行之有效的藥物。鄭嵐等[14]研究顯示，對IM 患兒免疫功能的監(jiān)測有利于了解藥物的應(yīng)用價值，因為在疾病得到及時治療控制后免疫功能指標(biāo)明顯改善。

本研究采用霧化吸入重組人干擾素 α1b治療 IM，對患兒相關(guān)指標(biāo)有良好的改善作用。IM為單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染病，通過固有免疫中的樹突細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答，以及獲得性免疫中的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，來清除被EB病毒感染的B淋巴細(xì)胞，所以，IM患兒臨床癥狀和并發(fā)癥的嚴(yán)重程度、病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，與患兒的免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)[14]。

眾所周知，CD4+T 細(xì)胞不僅具有細(xì)胞毒性效應(yīng)，還具有免疫輔助作用，需要與特異性 CD8+T細(xì)胞的相互作用，維持CD4+/CD8+正常比值，同時，CD3+、CD19+和NK水平必須在合理范圍，才能保證人體正常情況下的免疫功能。當(dāng)EB 病毒進(jìn)入人體后，作為病毒主要靶點和增殖轉(zhuǎn)化場所的B 淋巴細(xì)胞首當(dāng)其沖，使 B淋巴細(xì)胞(CD19+)變性、凋亡，并激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)，提高了 CD3+T 淋巴細(xì)胞水平，但只是提高了具有抑制性/殺傷性的CD8+T 淋巴細(xì)胞值，而消耗了具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的 CD4+T 淋巴細(xì)胞和對抑制 B 淋巴細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)化起重要作用的天然免疫細(xì)胞的NK細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂[10,15-19]。本研究中，治療后兩組淋巴細(xì)胞亞群和NK 水平均有改善，而且近期組優(yōu)于早期組，其中 CD4+、CD4+/CD8+、CD19+和NK水平升高，而CD3+和CD8+水平降低。說明IM及時治療，病情控制后兩組患兒機(jī)體免疫功能均有改善，且近期組免疫抑制緩解更為顯著。重組人干擾素α-1b其基因是由健康中國人臍血中獲得，更適合中國人，在體內(nèi)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞分泌多種酶，干擾病毒復(fù)制中的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白的翻譯過程，起到抑制病毒復(fù)制作用。同時，干擾素是一種有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子[20]。霧化吸入重組人干擾素 α1b能快速抑制EB 病毒復(fù)制，逆轉(zhuǎn)對機(jī)體 CD4+、CD19+和NK 的消耗作用，調(diào)控CD3+和控制異常CD8+水平，避免過量具有細(xì)胞殺傷作用的細(xì)胞因子分泌，減少多種炎性因子 [腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6等]的產(chǎn)生，減輕過度免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟、心臟等臟器損傷。本研究中，霧化吸入重組人干擾素 α1b治療可以明顯降低患兒AST、ALT、CK、CK-MB 水平，提示可有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，減少臟器損傷。

此外本研究結(jié)果還顯示，加用霧化吸入重組人干擾素 α1b 治療 IM并未增加患兒不良反應(yīng)發(fā)生率。雖然研究中兩組發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大消失時間以及住院天數(shù)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是近期組臨床癥狀、體征的改善和住院時間縮短更具優(yōu)勢，兩組患兒比較無明顯差異的原因，一方面可能因為觀察的病例樣本不足，另一方面可能因為治療療程不足，目前有研究顯示，長療程抗病毒治療有利于明顯緩解 IM 患兒臨床癥狀，有效抑制 EBV病毒復(fù)制，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，且不增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險[21]。

同時霧化治療具有作用迅速、療效可靠、用藥劑量小、全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點，且其療效及安全性也得到許多研究的證實，所以霧化吸入重組人干擾素 α1b在改善 IM 患兒免疫功能、抑制機(jī)體炎性反應(yīng)和減輕臟器損傷方面已經(jīng)顯示優(yōu)勢，能緩解患兒臨床癥狀，有臨床應(yīng)用價值，前景看好，今后要加強(qiáng)多中心大樣本和抗病毒療程的深入研究。