1例老年骨髓增生異常綜合征合并意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫(yī)院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫(yī)院感染內(nèi)科，安徽亳州 236800

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組源于造血干細(xì)胞且具有很強(qiáng)異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，其中位發(fā)病年齡約70歲［1］。骨髓病態(tài)造血及無效造血致外周血一系或多系細(xì)胞減少為其主要特征，主要表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、出血等，并有轉(zhuǎn)化為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）是漿細(xì)胞疾病的一種，屬于來源于成熟B細(xì)胞的惡性疾病，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)病前期階段。MGUS臨床常無明顯癥狀，易被忽略，每年1%～3%的MGUS可通過漿細(xì)胞克隆性增殖演變?yōu)镸M或者轉(zhuǎn)化為其他骨髓造血系統(tǒng)惡性腫瘤［2］。MGUS通過單克隆蛋白沉積在組織與器官，造成多漿膜腔積液、腎臟損傷、血細(xì)胞損傷等臨床表現(xiàn)。MDS及MGUS同屬多發(fā)于老年人群的惡性血液系統(tǒng)疾?。?］，MDS合并MGUS的發(fā)生概率較低，國內(nèi)外文獻(xiàn)以個案報(bào)道居多，國外一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了長達(dá)14年診治的MDS患者，其中合并MGUS的患者較少［4］。兩種疾病分別來源于髓系及B細(xì)胞的異?？寺⌒员磉_(dá)，其共同的發(fā)病機(jī)制可能為存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的固有易感性基因及致病條件，共同的骨髓微環(huán)境改變，骨髓生態(tài)位中的信號在骨骼和血液譜系的分化中促進(jìn)兩種異常克隆的形成［5］?，F(xiàn)報(bào)告亳州市人民醫(yī)院收治的1例MDS合并MGUS老年患者，以期提高對該病的認(rèn)識，為廣大臨床醫(yī)生做參考。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者女，71歲，主因“頭暈乏力伴胸悶氣短1年余”于2021年9月入住亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科?；颊?年前行卵巢良性腫瘤手術(shù)，既往存在盆腔積液、胸腔積液。手術(shù)住院期間多次檢查血常規(guī)，結(jié)果顯示白細(xì)胞及血紅蛋白減少、球蛋白增高、白球比例倒置；血清固定電泳+蛋白電泳顯示單克隆免疫球蛋白（M蛋白）陰性，免疫球蛋白未見明顯異常，乳酸脫氫酶及鐵蛋白明顯增高；骨髓檢查可見少量單克隆增生的漿細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細(xì)胞5%的克隆性增生性漿細(xì)胞，染色體為正常核型；骨髓涂片未見原始細(xì)胞，考慮漿細(xì)胞疾病可能，但MGUS診斷證據(jù)不足。隨著疾病進(jìn)展，患者多次復(fù)查白細(xì)胞及血紅蛋白，均進(jìn)行性下降且白球比例倒置，頭暈乏力伴胸悶癥狀明顯，血紅蛋白下降較前明顯，輸血效果變差?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷 入院時血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：白細(xì)胞1.13×109/L，血紅蛋白43 g/L，血小板80×109/L，白 球 比 例 為 1.02。 血 β2微 球 蛋 白3.37 mg/L，血鈣正常。骨髓細(xì)胞學(xué)：原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的5%，漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的2%，骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系可見病態(tài)造血。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的58.5%，據(jù)免疫表型分析，其中可見約1%的細(xì)胞表達(dá)CD38、CD56、CD19、CD27、CD138、clambda等，考慮異常的漿細(xì)胞；其余約57.5%為髓系細(xì)胞，未見明顯發(fā)育異常。原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的4.5%，分布稍集中，主 要 表 達(dá) HLA-DR、CD11b、CD13、CD15、CD33、CD34、CD117、CD123（圖1）。骨髓病理診斷：造血組織容量為60 VOL（造血組織60%，脂肪組織40%），呈骨髓增生較活躍，造血組織粒系、紅系增生，粒系、紅系比例大致正常。粒系前體細(xì)胞可見，中晚階段細(xì)胞散在或成堆可見。紅系原、早階段細(xì)胞偶見，以中晚階段細(xì)胞為主，散在或小堆可見。巨核細(xì)胞2～6個/HPF，部分為多葉核，可見單圓核及多圓核，淋巴細(xì)胞可見，漿細(xì)胞可見，可見小堆，吞噬含鐵血黃素顆粒細(xì)胞可見，纖維組織灶性增生（圖2）。血清免疫固定電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L形成的特異性反應(yīng)沉淀帶略顯異常（圖3）。尿本周氏蛋白電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L和抗Lf形成特異性反應(yīng)沉淀帶（圖4）。染色體為正常核型，白血病43種融合基因及MDS相關(guān)突變基因未見異常。綜上，根據(jù)既往史、現(xiàn)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，依據(jù)2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》［6］及《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》［7］，該患者診斷為：①M(fèi)DS伴原始細(xì)胞增多（IPSS評分為中危-1；IPSS-R評分為高危；WPSS評分為高危）；②MGUS。

圖1 免疫分型

圖2 骨髓病理檢查

圖3 血清免疫固定電泳結(jié)果

圖4 尿本周氏蛋白電泳結(jié)果

1.3 治療與預(yù)后 患者住院期間合并重癥感染、敗血癥，予鹽酸依替米星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，沙利度胺100 mg，每日一次，長期服用；雄激素類十一酸睪酮促造血，起始劑量120 mg，每日一次，3周后改為80 mg，每日一次，長期服用。加強(qiáng)支持治療，治療過程中出現(xiàn)血紅蛋白及血小板重度減少及其他不適時，給予成分輸血及對癥支持治療。后患者感染得到控制，炎癥指標(biāo)較前明顯下降，在無輸血情況下連續(xù)1周血常規(guī)監(jiān)測血紅蛋白均高于60 g/L。患者為MDS高?；颊?，原始細(xì)胞較高，建議規(guī)律應(yīng)用去甲基化聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案，對于MGUS加強(qiáng)隨訪及評估，如發(fā)現(xiàn)M蛋白沉積相關(guān)癥狀及時臨床干預(yù)。

患者拒絕化療后出院，于2021年12月份再次對患者隨訪，患者病情穩(wěn)定，院外多次復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞均高于3×109/L，血紅蛋白高于60 g/L，血小板在正常范圍以內(nèi)，再次建議患者定期聯(lián)合化療，定期復(fù)查骨髓象，家屬仍拒絕。

2 討論

患者自2017年9月至我院就診，主因盆腔大量積液及胸腔積液、卵巢占位，后行手術(shù)切除治療后證實(shí)為卵巢良性囊性病變。因查血常規(guī)白細(xì)胞及血紅蛋白明顯減少，白球比例倒置，于我科進(jìn)一步完善骨髓穿刺檢查，可見少量單克隆增生的漿細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細(xì)胞5%的克隆性增生性漿細(xì)胞，考慮漿細(xì)胞疾病可能。患者后多次于我科行輸血及促造血等對癥治療，多次復(fù)查白球比例倒置，尿β微球蛋白陽性?；颊?021年以來血細(xì)胞下降明顯，感頭暈、乏力伴胸悶癥狀加重，輸血次數(shù)增多，故于我科再次完善骨髓相關(guān)檢查，最終診斷為MDS合并MGUS，予調(diào)節(jié)免疫、促造血等治療，患者血象及臨床癥狀較前有改善，建議患者定期化療，患者拒絕。

從患者近5年就醫(yī)歷程來看，患者首先出現(xiàn)異常漿細(xì)胞后異常漿細(xì)胞克隆演變?yōu)镸GUS，后合并MDS。有研究表明，與普通人群相比，MGUS會增加MDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)增加大約1.8倍，且這類患者預(yù)后往往較差［8］。該患者為MGUS在前MDS在后。對于高危MDS患者，應(yīng)用去甲基化治療會較傳統(tǒng)治療有更高的疾病緩解率和更高的生存期。尤其對于不適合行造血干細(xì)胞移植的老年患者更有應(yīng)用價值［9］。該患者依從性較差，目前主要應(yīng)用傳統(tǒng)MDS治療方案，雖短期內(nèi)取得一定效果，但如不規(guī)律行聯(lián)合化療，則疾病進(jìn)展可能性大，預(yù)后差。

MDS和MGUS均來源于骨髓造血細(xì)胞的惡性克隆性疾病，均進(jìn)展緩慢，前者屬于髓系造血干細(xì)胞來源的惡性增殖性疾病，后者屬于成熟B細(xì)胞來源的惡性腫瘤，兩種疾病均發(fā)生在同一患者身上較少見，國內(nèi)外以個案報(bào)道居多，如栗瑞敏等［10］報(bào)道1例MDS合并 MGUS疾??；劉紅娟等［11］也報(bào)道了 1例MDS合并MGUS疾?。恢欠宓龋?2］報(bào)道了1例MDS合并MM。目前研究沒有發(fā)現(xiàn)此兩種惡性疾病起源于同一種突變，但是近年來國內(nèi)外研究認(rèn)為相似的早期干細(xì)胞遺傳性缺陷可能是其發(fā)病的主要原因［13］。有研究表明，MDS本質(zhì)原因可追溯到免疫系統(tǒng)的異常，而長期異常的免疫系統(tǒng)抗原刺激也可能使?jié){細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育不良，致單克隆漿細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，而單克隆漿細(xì)胞反過來會分泌參與骨髓細(xì)胞分化發(fā)育的細(xì)胞因子如炎性因子白介素-6（IL-6）等，這些因子表達(dá)一方面會促進(jìn)骨髓異常增生的發(fā)生發(fā)展，另一方面可以拮抗藥物對骨髓瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡［14］，進(jìn)而促進(jìn)MDS的發(fā)生與轉(zhuǎn)化，促使MGUS轉(zhuǎn)化為MM。另外單克隆漿細(xì)胞也可分泌細(xì)胞因子，參與髓系細(xì)胞發(fā)育。如IL-6，其高表達(dá)會促進(jìn)單核巨核系統(tǒng)的惡性增殖，進(jìn)而導(dǎo)致MDS的發(fā)生。IL-6高表達(dá)還會對造血干細(xì)胞的生長發(fā)育產(chǎn)生影響，促進(jìn)MDS的發(fā)生。其次，共同的致病因素下骨髓微環(huán)境的改變，骨髓生態(tài)位中的信號異常導(dǎo)致兩種疾病相似的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變?nèi)鏣P53基因突變，致兩種疾病的發(fā)生［15］。

綜上，MDS和MGUS臨床較少同時發(fā)生，但兩種疾病具有相互促進(jìn)的內(nèi)在機(jī)制及共同的致病因素，當(dāng)MDS患者出現(xiàn)球蛋白異常等情況，要警惕MGUS的發(fā)生，尤其是老年男性患者。有研究表明，年齡的增長及男性是MGUS發(fā)病的高危險(xiǎn)因素，即年齡越大其發(fā)病率越高［16］。同樣，MGUS患者發(fā)生MDS概率也在增加，疾病過程中也要警惕MDS的發(fā)生。

最后，值得注意的是，大多數(shù)初診MGUS均為老年人，在50歲以上老年人群中其發(fā)病率超過3%［17］，常常有腎臟及骨骼病變或者胸腹腔積液，1%～1.5%的患者可以發(fā)展為MM［18］，少數(shù)進(jìn)展為其他類型的惡性血液病，如MDS、急性白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等。國內(nèi)外研究表明，MGUS隨年齡增長其發(fā)病率逐漸增加，在80歲以上的老年人中其發(fā)病率高達(dá)10%，這部分老年患者有部分患者會轉(zhuǎn)化為MDS、MM、急性白血病等，預(yù)后往往較差［19］。這對于老年醫(yī)學(xué)科是一個很大的挑戰(zhàn)，尤其是對80歲以上老年男性MGUS患者更要提高警惕，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，改善老年患者的臨床癥狀，延長老年患者的生存時間。