代謝綜合征對男性睪酮水平的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

呂友緣 ，于春曉 ，管慶波 ，3

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250021；2山東省內(nèi)分泌與脂代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/山東省糖尿病與代謝疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/山東省內(nèi)分泌與代謝性疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250021；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250021

代謝綜合征是指包含多種代謝性疾?。òǜ剐头逝帧⒏哐?、血脂異常、高血壓、高血尿酸）的一組臨床癥候群［1］。在我國，男性代謝綜合征患病率為19.2%，并且隨著年齡的增長逐漸增加。居住在城市地區(qū)的男性比農(nóng)村地區(qū)更容易患代謝綜合征，這可能與高熱量攝入、運(yùn)動量少等不健康的生活方式有關(guān)［2］。睪酮作為一種重要的類固醇激素，在男性生長發(fā)育、性欲維持、生殖功能、物質(zhì)代謝及衰老等生理過程中發(fā)揮重要作用。男性性腺功能減退，睪酮缺乏，將加速機(jī)體臟器老化，促進(jìn)心血管疾病及阿爾茨海默癥等全身性疾病發(fā)生，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。研究表明，代謝綜合征患者體內(nèi)睪酮和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平降低，且代謝綜合征癥狀越嚴(yán)重睪酮水平越低［3］。與健康對照組相比，不同程度的代謝異常男性血清睪酮水平均降低，其中伴有代謝異常的超重或肥胖男性血清睪酮水平最低，低睪酮血癥比例最高［4］。因此探究代謝綜合征對男性睪酮的影響至關(guān)重要。本文就代謝綜合征對男性睪酮水平的影響及其可能的病理機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 代謝綜合征及組分對男性睪酮水平的影響

1.1 肥胖與男性睪酮水平的關(guān)系 在過去30年中，全球肥胖患病率在成人中增加了27.5%。肥胖是男性睪酮的重要影響因素，游離睪酮水平與BMI呈顯著負(fù)相關(guān)。在歐洲男性老齡化研究中，與BMI<25 kg/m2的男性相比，BMI>30 kg/m2的肥胖男性睪酮水平降低了30%，男性睪酮缺乏患病率增加了13倍［5］。在一項(xiàng)對783例年齡在20～29歲的男性研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟和皮下脂肪積累都與游離睪酮呈負(fù)相關(guān)，在調(diào)整SHBG水平后，只有內(nèi)臟脂肪與游離睪酮呈負(fù)相關(guān)［6］。美國泌尿外科協(xié)會將低睪酮血癥的閾值定為至少兩組清晨血清總睪酮水平低于3 ng/mL［7］。有研究表明，不同組分的代謝異常男性血清睪酮水平較正常對照組均降低，其中伴有代謝異常的超重或肥胖男性血清睪酮水平最低，低睪酮血癥比例最高［4］。除了直接導(dǎo)致睪酮水平下降外，肥胖男性的生育能力也有所降低。另外，年齡也是睪酮的重要影響因素，男性30歲以后睪酮水平每年將會下降大約2%左右；45歲以后睪酮水平下降更為顯著。

1.2 血糖升高與男性睪酮水平的關(guān)系 研究表明，糖尿病患者主要通過胰島素抵抗影響睪酮水平，而非胰島β細(xì)胞功能減退，與糖化血紅蛋白水平無關(guān)［8］。使用羅格列酮改善全身胰島素抵抗可使血糖升高患者的睪酮水平增加，提示糖尿病可能通過胰島素抵抗導(dǎo)致睪酮降低［9］。在不伴有胰島素抵抗的1型糖尿病患者中，男性睪酮缺乏并不常見。在2型糖尿病患者中，男性睪酮缺乏的患病率為25%～40%，在年輕患者中該患病率并無降低［10］。給予糖尿病患者促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激后，促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）分泌正常，睪酮升高，提示血糖升高影響睪酮水平的作用部位在下丘腦［11］。

1.3 血脂異常與男性睪酮水平的關(guān)系 隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥患病率逐年增加，根據(jù)中國成人血脂異常防治指南顯示，中國成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.4%，較前明顯升高［12］。一項(xiàng)針對40歲以上男性居民的調(diào)查結(jié)果分析顯示：伴隨著血脂水平升高，血清睪酮水平明顯下降。血清甘油三酯、總膽固醇及低密度膽固醇與血清睪酮水平均呈顯著負(fù)相關(guān)［13］。高脂飲食導(dǎo)致的高脂血癥誘發(fā)脂毒性，降低睪酮的合成，嚴(yán)重影響男性正常生殖功能。

1.4 高血壓與男性睪酮水平的關(guān)系 在男性高血壓患者中，小直徑陰莖動脈（1～2 mm）比大動脈（3～4 mm，包括冠狀動脈）更早出現(xiàn)血管病變，這可能與男性勃起功能障礙有關(guān)［14］。隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，改變生活方式在改善高血壓小動脈病變方面有臨床益處［15］。當(dāng)發(fā)生高血壓時，睪丸動脈（1～2 mm）也會隨之出現(xiàn)病變，進(jìn)而影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞血供，使睪酮降低，但這還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

1.5 高尿酸血癥與男性睪酮水平的關(guān)系 近年來，高尿酸血癥也被認(rèn)為是代謝綜合征的組分之一。主要是由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥導(dǎo)致尿酸排泄減少，內(nèi)臟脂肪堆積通過增加脂肪酸流入肝臟導(dǎo)致尿酸合成增加。一項(xiàng)對198例男性高尿酸血癥患者的研究表明，性腺功能減退癥的患病率高達(dá)40.91%。研究證實(shí)，高尿酸血癥影響男性性腺功能，如睪酮水平下降、勃起功能障礙［16］。

2 代謝綜合征影響男性睪酮水平可能的病理機(jī)制

2.1 下丘腦—垂體—睪丸（HPT）軸調(diào)控失衡 眾所周知，下丘腦分泌GnRH，促進(jìn)腺垂體合成并分泌FSH和LH，F(xiàn)SH作用于睪丸支持細(xì)胞，促進(jìn)生精功能；LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，調(diào)控睪酮合成。KISS1基因編碼的下丘腦神經(jīng)肽Kisspeptin和GnRH神經(jīng)元上的kisspeptin受體對GnRH的釋放是必需的［17］。Kisspeptin與GnRH上的kisspeptin受體結(jié)合，GnRH釋放，刺激FSH和LH的分泌。研究證實(shí)，代謝綜合征肥胖患者脂肪因子增多，kisspeptin信號傳遞受損，GnRH神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致性腺功能減退［18］。此外，kisspeptin神經(jīng)元還表達(dá)胰島素和瘦素受體，肥胖患者下丘腦瘦素抵抗和胰島素抵抗，kiss‐peptin信號傳遞受損，降低睪酮水平。

2.2 胰島素抵抗 肥胖與中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素效應(yīng)減弱有關(guān)，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素會降低男性體質(zhì)量，說明胰島素抵抗在肥胖過程中發(fā)揮重要作用。將神經(jīng)元胰島素受體基因敲除，會使小鼠體質(zhì)量增加，胰島素抵抗增加，伴隨LH水平降低，睪酮水平也降低。胰島素敏感性對于維持HPT軸的功能完整性是必要的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗導(dǎo)致性腺功能低下的部位尚不清楚，單獨(dú)敲除GnRH神經(jīng)元中的胰島素受體不會導(dǎo)致睪酮下降，提示存在其他作用位點(diǎn)［19］。

胰島素抵抗會導(dǎo)致SHBG水平降低。SHBG主要作為類固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用，40%～80%的睪酮與SHBG結(jié)合。研究表明，中度肥胖與總睪酮水平降低和SHBG水平降低平行，但當(dāng)過度肥胖時（BMI>35 kg/m2），游離睪酮也會明顯減少［20］。

2.3 瘦素抵抗 瘦素是一種脂肪源性激素，在食物攝入和調(diào)節(jié)體質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用。研究表明，肥胖引起瘦素抵抗和瘦素水平增加［21］。瘦素可直接作用于下丘腦分泌GnRH，也可刺激垂體生成LH和FSH。肥胖時，脂肪細(xì)胞釋放的瘦素顯著增加，HPT軸瘦素抵抗，體內(nèi)瘦素增加，Kisspeptin基因表達(dá)下調(diào)，對HPT軸產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致低促性腺激素性腺功能減退癥［21］。此外，瘦素抵抗可以通過外周瘦素抵抗直接影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞，降低睪酮的分泌。

2.4 炎癥狀態(tài) 有研究表明，性腺功能低下的男性體內(nèi)的C反應(yīng)蛋白水平明顯高于睪酮水平正常的男性，表明性腺功能低下的男性體內(nèi)存在更高的炎癥反應(yīng)［22］。肥胖時，脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤，分泌的脂肪因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF-α）增加。TNF-α和IL-1在正常生理?xiàng)l件下對維持睪丸功能起著重要作用。TNF-α和IL-1β在動物和體外實(shí)驗(yàn)中均抑制GnRH和LH的分泌，還可以誘導(dǎo)胰島素抵抗進(jìn)而導(dǎo)致性腺功能減退［23］。

研究表明，IL-6通過直接作用于睪丸，抑制間質(zhì)細(xì)胞睪酮的生成，對男性生殖功能發(fā)揮負(fù)向作用［24］。免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞被招募到睪丸，或在睪丸的巨噬細(xì)胞被激活，生殖細(xì)胞就會凋亡，影響睪酮生成及精子發(fā)生。

2.5 線粒體—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 睪酮主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，在LH的作用下，膽固醇進(jìn)入睪丸間質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)過線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體內(nèi)膜，在線粒體基質(zhì)中裂解為孕烯醇酮，然后彌散到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵型?，最終生成睪酮。因此線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能對于睪酮合成至關(guān)重要。

高甘油三酯飲食的小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)損傷，內(nèi)外膜存在異常分離，部分線粒體膜間隙輕度擴(kuò)張。利用棕櫚酸刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)線粒體ROS含量增加和線粒體膜電位下降，說明脂毒性導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞線粒體功能損傷，影響睪酮合成［25］。高膽固醇喂養(yǎng)的大鼠睪丸間質(zhì)內(nèi)游離膽固醇增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白表達(dá)顯著增加。利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的同時，睪酮合成線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)有所恢復(fù)，睪酮水平得到改善［26］。提示線粒體—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是高脂飲食導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成下降的關(guān)鍵所在。

2.6 芳香化酶與雌激素 男性體內(nèi)的睪酮可通過脂肪細(xì)胞中的芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素。研究表明，代謝綜合征肥胖患者芳香化酶活性增加，產(chǎn)生過量雌激素，通過抑制下丘腦GnRH的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致性腺功能減退［13，27］。另一項(xiàng)研究表明，雌激素拮抗劑和芳香化酶抑制劑能提高肥胖男性的睪酮水平［28］。芳香化酶和雌激素在代謝綜合征肥胖患者性腺功能減退方面的作用還需要進(jìn)一步探究。

3 干預(yù)代謝綜合征對改善男性睪酮水平的影響

3.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)，包括節(jié)食、減肥和定期鍛煉計劃。一項(xiàng)研究對患有代謝綜合征的肥胖男性使用低卡飲食干預(yù)，結(jié)果顯示參與者平均減重約16 kg，睪酮缺乏的患病率降低了39%［29］。在另一項(xiàng)針對31例患有2型糖尿病的腹型肥胖男性的前瞻性隊列研究中，使用基礎(chǔ)的低卡路里飲食進(jìn)行膳食替代干預(yù)，8周后，飲食干預(yù)的男性腰圍減少了10%，空腹血糖、低密度脂蛋白水平和性功能方面均有改善［30］。

研究表明，適當(dāng)減重可以增加總睪酮和游離睪酮水平，一項(xiàng)對567例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量每減輕5 kg，睪酮就會增加1 nmol/L［31］。在病態(tài)肥胖的成年人中，減重手術(shù)可逆轉(zhuǎn)性腺功能低下狀態(tài)，恢復(fù)正常睪酮水平［32］。體質(zhì)量減輕后睪酮水平增加的機(jī)制，可能是脂肪減少導(dǎo)致的芳香化酶活性的降低，也可能是通過恢復(fù)神經(jīng)元瘦素敏感性，從而增加了促性腺激素的釋放。

另有研究表明，即使沒有體質(zhì)量減輕，僅運(yùn)動也可以增加睪酮水平［33］。高運(yùn)動量組比低運(yùn)動量組在改善性功能、提升睪酮水平和減少腰圍方面有更大的獲益。一項(xiàng)研究為16例正常體質(zhì)量的男性和28例超重或肥胖的男性制定了有氧運(yùn)動計劃，在運(yùn)動干預(yù)計劃前后測量他們的睪酮水平，結(jié)果超重/肥胖男性血清睪酮水平在運(yùn)動后顯著升高，體質(zhì)量指數(shù)和血脂也得到顯著改善［34］。

3.2 藥物干預(yù) 睪酮替代治療可顯著改善代謝綜合征相關(guān)性腺功能減退患者胰島素敏感性、空腹血糖及血脂紊亂。睪酮替代治療中口服制劑生物利用度降低，多為針劑，但依從性不佳。睪酮替代會減少精子發(fā)生，不適用于有生育要求的人群，而且其在心血管方向的安全性問題也需要長期跟蹤評估［35］。睪酮替代治療同樣不推薦用于有明顯前列腺結(jié)節(jié)以及PSA水平>4 ng/mL，或PSA>3 ng/mL合并前列腺癌高風(fēng)險的男性，因此睪酮替代治療具有一定局限性。此外，二甲雙胍作為2型糖尿病的常用藥，已有研究證明，其可以顯著降低體質(zhì)量，改善氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善男性生育能力［36］。二甲雙胍也被證實(shí)可以改善胰島素敏感性，降低肥胖患者代謝綜合征的發(fā)生率，增加睪酮水平。

綜上所述，代謝綜合征可以通過HPT軸、增加胰島素及瘦素抵抗、誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)和產(chǎn)生過量雌激素等方式增加男性睪酮缺乏的患病率，嚴(yán)重影響男性正常生殖功能。因此，在臨床上，建議對肥胖、2型糖尿病以及高脂血癥的患者進(jìn)行性腺功能減退篩查，以期對男性睪酮缺乏進(jìn)行二級預(yù)防。減肥、控制飲食和鍛煉等健康的生活方式有助于降低男性代謝綜合征相關(guān)睪酮缺乏的發(fā)病率和死亡風(fēng)險。代謝綜合征對男性睪酮的影響及機(jī)制尚未完全明了，隨著研究深入，將不斷被完善和闡明。