高頻rTMS與iTBS對(duì)單側(cè)大腦半球卒中后吞咽障礙者吞咽功能電生理指標(biāo)的影響*

成家雯，王先斌，吳霜***

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550004)

吞咽困難是腦卒中后常見(jiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病率約30%～70%，而吞咽困難所致的脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、吸入性肺炎與臨床患者死亡率增加密不可分[1-2]。目前針對(duì)腦卒中后吞咽障礙，臨床上常用的治療方法可分為常規(guī)吞咽訓(xùn)練和攝食訓(xùn)練，但這些方法起效較慢，且依賴大量人力物力，取得的臨床療效往往有限[3]。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是利用磁場(chǎng)在大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流、從而改變大腦皮層興奮性，以達(dá)到治療效果的一種無(wú)創(chuàng)刺激技術(shù)，具有易操作、治療副反應(yīng)少及相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已逐漸用于臨床多個(gè)方面[4]。TMS臨床治療的模式包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激(theta burst stimulation，TBS)及成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激[5]。rTMS是一種連續(xù)、重復(fù)及有規(guī)律的刺激模式，利用交變磁場(chǎng)最終產(chǎn)生感應(yīng)電流、激活鄰近神經(jīng)組織、進(jìn)而改變大腦內(nèi)的生理過(guò)程；也可在腦功能區(qū)的神經(jīng)元之間產(chǎn)生環(huán)形感應(yīng)電流，通過(guò)突觸間的長(zhǎng)時(shí)程調(diào)節(jié)、改變神經(jīng)元的電生理活動(dòng)，引起大腦功能的暫時(shí)興奮或抑制[3]；或增加周圍神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力，改善病灶部位的局部血流情況，提高腦代謝水平，從而改善神經(jīng)功能缺損癥狀[3,6]。TBS是在rTMS的基礎(chǔ)上加入了叢狀節(jié)律式刺激，通過(guò)調(diào)節(jié)突觸上各受體(如谷氨酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體等)的活性，改變Ca2+的內(nèi)流，從而產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制，達(dá)到興奮或抑制皮層的作用[7-8]；同時(shí)，TBS也可能通過(guò)改變鈣結(jié)合蛋白、小白蛋白、谷氨酸脫羧酶、即刻早期基因蛋白等的表達(dá)水平，影響皮層突觸間的連接，而達(dá)到治療作用[9-10]；因其相較于rTMS的多種優(yōu)點(diǎn)，2005年后被廣泛應(yīng)用于腦卒中后神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)治療[11]。一般認(rèn)為，低頻rTMS(≤1 Hz)和連續(xù)性TBS(continuous theta burst stimulation,cTBS)抑制皮質(zhì)的興奮性，高頻rTMS(≥5 Hz)和間歇性TBS(intermittent theta burst stimulation,iTBS)使皮層興奮性增高[5]。目前關(guān)于rTMS與iTBS治療單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙療效觀察的研究較少，因此本研究旨在采用10 Hz rTMS或iTBS對(duì)患者健側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)進(jìn)行刺激，以比較兩種方式的療效差異，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2020年9月—2021年12月收治的單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦卒中診斷要點(diǎn)[12]，經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查證實(shí)為首發(fā)單側(cè)大腦半球腦梗死或腦出血；(2)病情平穩(wěn)，意識(shí)清楚，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分≥27分[13]；(3)年齡35～75歲；(4)病程<6個(gè)月；(5)入院評(píng)估功能性經(jīng)口攝食分級(jí)(functional oral intake scale，F(xiàn)OIS)為1～6級(jí)者[14]；(6)經(jīng)視頻透視吞咽檢查(video fluoroscopic swallowing study，VFSS)確認(rèn)存在吞咽障礙者；(7)患者及家屬愿意接受經(jīng)顱磁刺激治療，并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心肺等重要臟器的功能衰竭及病情嚴(yán)重危及生命者；(2)有嚴(yán)重感覺(jué)性失語(yǔ)、精神癥狀，MMSE評(píng)分<27分[13]；(3)顱腦外傷或存在頭頸部腫瘤、帕金森等其他可能影響吞咽功能的疾病；(4)體內(nèi)植入心臟起搏器或其他金屬物、有顱骨缺損者；(5)有癲癇病史。共納入單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者30例，隨機(jī)均分為對(duì)照組、iTBS組及rTMS組，3組患者的一般資料見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

1.2.1對(duì)照組治療方案 3組患者采用常規(guī)吞咽康復(fù)訓(xùn)練方法進(jìn)行干預(yù)治療，包括間接吞咽訓(xùn)練(頸部控制訓(xùn)練、呼吸訓(xùn)練、唇部、舌體及面部的肌力訓(xùn)練、冰刺激訓(xùn)練、氣道保護(hù)訓(xùn)練)和直接攝食吞咽訓(xùn)練，訓(xùn)練30 min/d、6 d/周，連續(xù)2周[15]。對(duì)照組患者不做磁刺激治療。

1.2.2iTBS組及rTMS組治療方案 2個(gè)治療組患者分別采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)，再進(jìn)行對(duì)照組患者同樣的常規(guī)吞咽康復(fù)訓(xùn)練方法治療30 min、1次/d、6 d/周，連續(xù)2周。(1)TMS前準(zhǔn)備及設(shè)備：根據(jù)患者影像學(xué)報(bào)告確定受損半球，取舒適坐位，固定頭部，選取合適的定位帽，脫脂棉球蘸取75%酒精擦拭，清除皮膚表面油脂、降低電阻、增加表面電極與皮膚導(dǎo)電性；磁刺激儀器系武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)的CCY-I型磁刺激儀，用八字形線圈進(jìn)行刺激，其單線圈直徑為7 cm;(2)TMS刺激部位和強(qiáng)度的確定：記錄電極置于健側(cè)半球?qū)?cè)的拇短展肌肌腹，參考電極位于距離記錄電極2 cm的肌腹處，地極位于同側(cè)前臂遠(yuǎn)端，囑患者放松后，開(kāi)始測(cè)量患者的運(yùn)動(dòng)閾值；將磁刺激線圈置于健側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，線圈與頭皮相切并緊密接觸；以最大輸出強(qiáng)度的30%開(kāi)始單脈沖刺激，刺激強(qiáng)度以5%逐步增加，至出現(xiàn)明顯的拇指外展動(dòng)作，隨后以該強(qiáng)度在此部位周圍輕微移動(dòng)線圈；拇短展肌最大運(yùn)動(dòng)刺激部位為出現(xiàn)最短潛伏期和最大波幅的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potentials，MEP)的位置；固定線圈，逐步減小刺激強(qiáng)度，患者的靜息運(yùn)動(dòng)閾值(rest motor threshold，RMT)為連續(xù)10次刺激中至少5次誘發(fā)出≥50 μV MEP的刺激強(qiáng)度；記錄電極置于健側(cè)半球?qū)?cè)的舌骨上肌群處，參考電極置于記錄電極外側(cè)2 cm處，地極置于前臂遠(yuǎn)端；將線圈向外側(cè)移動(dòng)4～6 cm，以100%RMT進(jìn)行單次脈沖刺激，并在該區(qū)域內(nèi)輕微移動(dòng)，連續(xù)刺激后誘發(fā)的MEP波幅最大的部位即為舌骨上肌群的最佳刺激部位[16];(3)刺激部位：均為患者健側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)，rTMS組患者的刺激頻率10 Hz、刺激強(qiáng)度100%RMT、刺激時(shí)間1 s、間歇時(shí)間9 s、共600脈沖；iTBS組患者的叢內(nèi)刺激頻率50 Hz、叢間刺激頻率5 Hz、刺激強(qiáng)度為90%RMT、刺激時(shí)間2 s，間歇時(shí)間8 s、共600脈沖。本研究磁刺激方案的選擇均符合rTMS應(yīng)用安全指南[17]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料的收集 記錄3組患者的一般資料，包括年齡、性別、病程、病變性質(zhì)、病變部位及FOIS評(píng)分。

1.3.2吞咽功能指標(biāo) 3組患者均分別于治療前和治療2周時(shí)評(píng)估以下指標(biāo)。(1)表面肌電圖(surface electromyography，sEMG)檢查：采用英國(guó)產(chǎn)的VitalStim?Plus吞咽障礙評(píng)估及治療系統(tǒng)(北京承康基業(yè)醫(yī)用設(shè)備有限公司)采集患者雙側(cè)舌骨上肌群的表面肌電；取舒適坐位，兩記錄電極置于雙側(cè)舌骨上肌群，參考電極置于距離記錄電極2 cm處；頭部固定，待基線平穩(wěn)后囑患者按指令進(jìn)行空吞咽，重復(fù)測(cè)量5次，由儀器自帶的軟件進(jìn)行結(jié)果分析，記錄其5次吞咽時(shí)程和最大波幅的平均值;(2)滲透-誤吸量表(penetration-aspiration scale，PAS)：根據(jù)食物誤吸進(jìn)入氣道的程度和自主清除誤吸物的能力大小進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高則誤吸越嚴(yán)重，1分為食物未進(jìn)入氣道；2分為食物進(jìn)入氣道，存留在聲帶以上，并被清除出氣道；3分為食物進(jìn)入氣道，存留在聲帶以上，未被清除出氣道；4分為食物進(jìn)入氣道，附著在聲帶，并被清除出氣道；5分為食物進(jìn)入氣道，附著在聲帶，未被清除出氣道；6分為食物進(jìn)入達(dá)氣道聲帶以下，但可被清除出氣道或清除入喉部；7分為食物進(jìn)入達(dá)氣道聲帶以下，雖用力亦不能清除出氣管；8分為食物進(jìn)入氣道聲帶以下且無(wú)法自主清除[18];(3)舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度：給予每位患者花蜜狀的吞咽物質(zhì)5 mL[由碘佛醇和奧特順咽增稠劑調(diào)制而成，黏度272～343 (mPa· s)]，用像機(jī)記錄側(cè)位下VFSS檢查的吞咽全過(guò)程；截取舌骨從吞咽起始到運(yùn)動(dòng)至最大位移時(shí)的圖像，并用Image J分析，分別計(jì)算舌骨上抬和前移的運(yùn)動(dòng)速度。

1.3.3患側(cè)舌骨上肌群MEP波幅 3組患者均分別于治療前和治療2周時(shí)檢測(cè)患側(cè)舌骨上肌群MEP波幅。以120%RMT的單個(gè)磁刺激脈沖刺激患側(cè)大腦舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)[6]，并保存相應(yīng)體表投影區(qū)的肌電圖波形，選取10條重復(fù)性最好的MEP波形，記錄其波幅，取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前性別、年齡及病程等一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 各組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者的一般資料Tab.1 General data of patients with dysphagia after unilateral stroke in each group

2.2 吞咽時(shí)程和最大波幅

治療2周時(shí)，3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者sEMG吞咽時(shí)程均較治療前縮短，而最大波幅較治療前增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前吞咽時(shí)程、最大波幅比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周時(shí)rTMS組和iTBS組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者吞咽時(shí)程較對(duì)照組縮短、最大波幅較對(duì)照組增高(P<0.05)，iTBS組與rTMS組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者吞咽時(shí)程和最大波幅比較、差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的吞咽時(shí)程和最大波幅Tab.2 Swallowing time and maximum amplitude before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.3 PAS評(píng)分

治療2周時(shí)，3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者PAS評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前PAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；rTMS組和iTBS組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療2周時(shí)PAS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，但rTMS組和iTBS組PAS評(píng)分比較、差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的PAS評(píng)分Tab.3 PAS scores before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral

2.4 舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度

治療2周時(shí)，3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度均較治療前增快，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；rTMS組和iTBS組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療2周時(shí)舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度較對(duì)照組增快(P<0.05)，但rTMS組和iTBS組舌骨上抬和前移運(yùn)動(dòng)速度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后舌骨上抬運(yùn)動(dòng)速度和舌骨前移運(yùn)動(dòng)速度Tab.4 Superior and anterior excursion velocity of hyoid bone before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.5 患側(cè)MEP波幅

治療2周時(shí)，3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者患側(cè)MEP波幅與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前或治療2周時(shí)患側(cè)MEP波幅比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 各組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的患側(cè)MEP波幅Tab.5 MEP amplitude of ipsilesional hemispheres before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

3 討論

通常認(rèn)為，正常情況下兩側(cè)大腦半球間是相互競(jìng)爭(zhēng)抑制的，從而平衡雙側(cè)大腦半球間皮層的興奮性[19]。當(dāng)單側(cè)大腦半球腦大腦半球卒中后，患側(cè)大腦半球興奮性降低，健側(cè)半球興奮性增高，半球間的平衡被打破，同時(shí)興奮性增高的健側(cè)半球會(huì)進(jìn)一步抑制患側(cè)半球的興奮性，而加重患者的功能障礙[19]。因此卒中后患者功能障礙的恢復(fù)似乎有賴于大腦半球間興奮性重新達(dá)到平衡，確有相關(guān)研究證實(shí)該觀點(diǎn)，如Unluer等[20]及Tarameshlu等[21]研究均表明采用1 Hz rTMS抑制健側(cè)舌骨下肌群皮質(zhì)代表區(qū)的興奮性后，患者的吞咽功能、生活質(zhì)量得到了提升；Park等[22]研究也提示高頻rTMS興奮患側(cè)也能改善卒中后患者的吞咽功能。MEP是用來(lái)評(píng)估皮質(zhì)脊髓(或皮質(zhì)核束)至錐體束的傳導(dǎo)性，進(jìn)而評(píng)估大腦皮層的神經(jīng)功能的指標(biāo)之一[23]。但本研究中，3組單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者患側(cè)MEP治療前后組內(nèi)比較及治療后組間比較均未有改善，提示似乎患者吞咽功能的改善并沒(méi)有依賴于患側(cè)半球的神經(jīng)功能重塑。1997年，Hamdy等[24]研究表明與單側(cè)大腦半球腦大腦半球卒中后無(wú)吞咽困難患者相比，伴有吞咽障礙的患者的健側(cè)半球吞咽皮質(zhì)代表區(qū)明顯減小；Hamdy等[25]研究進(jìn)一步提出，單側(cè)大腦半球腦半球卒中后吞咽功能的恢復(fù)似乎取決于健側(cè)半球的代償能力，而不是患側(cè)半球功能的重塑；Di等[19]也提出“半球間抑制模型”似乎過(guò)于簡(jiǎn)單，并不能完全解釋腦功能的恢復(fù)機(jī)制，似乎“功能代償”更能很好地解釋單側(cè)大腦半球腦半球卒中后吞咽功能的恢復(fù)機(jī)制。

本研究中，3組患者經(jīng)治療后經(jīng)評(píng)估吞咽功能指標(biāo)均明顯改善，即上述3種治療方案均能改善單側(cè)大腦半球腦卒中后患者的吞咽功能，且rTMS組和iTBS組患者吞咽功能指標(biāo)的改善程度均較對(duì)照組明顯，表明10 Hz rTMS和iTBS對(duì)于促進(jìn)單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽功能的恢復(fù)更為有效。張祎辰等[26]觀察了高頻和低頻rTMS對(duì)于卒中后吞咽功能影響，顯示相較于低頻rTMS刺激，健側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)的高頻rTMS能更有效地改善患者吞咽功能；Park等[27]和Jefferson等[28]的研究也證實(shí)，健側(cè)或未受損半球的高頻rTMS同樣能促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)；同時(shí)Lin等[29]和Michou等[30]研究中以未受損半球?yàn)榘悬c(diǎn)進(jìn)行高頻rTMS或iTBS刺激健康人，逆轉(zhuǎn)了先前由虛擬病灶產(chǎn)生的抑制效應(yīng)。但本研究中rTMS組和iTBS組患者的組間比較未發(fā)現(xiàn)明顯差異。類似的，劉子財(cái)?shù)萚31]研究也顯示作用于小腦的10 Hz rTMS和iTBS也可改善卒中后吞咽障礙，但iTBS和rTMS患者間的療效也未見(jiàn)差異。關(guān)于本研究中rTMS組和iTBS組組間比較無(wú)差異，其可能原因有：沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行隨訪，10 Hz rTMS和iTBS的長(zhǎng)期療效是否存在差異，這仍需進(jìn)一步的研究；本研究的吞咽功能評(píng)估指標(biāo)多體現(xiàn)的是咽期的情況，沒(méi)有體現(xiàn)出口腔期的情況，故后面的研究可增加該方面的評(píng)估指標(biāo)。

因此，本研究結(jié)果顯示，10 Hz rTMS和iTBS結(jié)合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練及常規(guī)康復(fù)治療都可以促進(jìn)單側(cè)大腦半球腦卒中后患者吞咽功能的恢復(fù)，且rTMS組和iTBS組患者較對(duì)照組的吞咽功能改善更為明顯，而10Hz rTMS和iTBS兩種治療方法間療效未見(jiàn)差異。但有研究發(fā)現(xiàn)，相較于rTMS，iTBS以更少的脈沖數(shù)(600～1200脈沖對(duì)比1200脈沖以上)、更短的治療時(shí)間(20～190 s對(duì)比20 min)和更小的刺激強(qiáng)度(40%～80%MT對(duì)比90%～130%MT)，不但可以避免線圈過(guò)熱現(xiàn)象，同時(shí)可以取得與rTMS相似的治療療效，甚至可以產(chǎn)生更持久的皮層興奮性(20～30 min對(duì)比30～60 min)[32]。Cosentino等[33]研究已表明，iTBS具有較長(zhǎng)的延時(shí)效應(yīng)，可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。故在臨床中應(yīng)用iTBS治療單側(cè)大腦半球腦卒中后吞咽障礙可以節(jié)省患者治療時(shí)間，減少不良反應(yīng)，從而提高治療效率。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)均是促進(jìn)單側(cè)大腦半球腦半球卒中后吞咽功能改善的有效手段，其可能的機(jī)制為健側(cè)大腦半球的“功能代償”作用，因此在臨床上兩種治療方案都可以選擇，但是基于iTBS相較于rTMS的優(yōu)點(diǎn)，可考慮首選iTBS治療方案。本研究也存在不足之處：納入的樣本量偏少；沒(méi)有納入腦干病變患者，進(jìn)一步探討分析兩種刺激模式對(duì)不同病變部位的治療效果的差異；觀察的時(shí)間較短，沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步明確兩種刺激模式的長(zhǎng)期療效。為此，在今后的研究中，可考慮增加樣本量，進(jìn)行多中心合作，并結(jié)合多種觀察手段(如近紅外、影像學(xué)等)了解大腦皮層興奮的改變，從而得出更為客觀、準(zhǔn)確及真實(shí)的研究結(jié)果，進(jìn)一步闡明卒中后吞咽功能恢復(fù)的可能機(jī)制。