利奈唑胺致老年患者貧血的危險因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

鄒 燁，曹明晨，沈，陳，戴佩芳，秦 艷*，葉巖榮*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032

2.上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 201318

利奈唑胺是首個合成的噁唑烷酮類抗生素，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)于2000年4月上市，用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的屎腸球菌等的感染。隨著臨床上萬古霉素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象不斷加劇，且萬古霉素引起的急性腎損傷在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用［1］。目前利奈唑胺在抗革蘭陽性菌感染的二線治療中應(yīng)用逐漸廣泛，但其不良反應(yīng)也日漸顯著，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性，如血小板減少和貧血。目前利奈唑胺致血小板減少受到較多關(guān)注［2-4］，而有關(guān)利奈唑胺相關(guān)貧血的研究較少。少數(shù)研究［3,5-8］報道，利奈唑胺相關(guān)貧血的危險因素包括年齡較高、療程過長、腎功能不全及利奈唑胺血藥濃度過高等。

目前對老年人群發(fā)生利奈唑胺相關(guān)貧血危險因素的研究更少，缺乏有效的風(fēng)險預(yù)測模型。老年人群常合并多種疾病，聯(lián)合用藥情況復(fù)雜，且多數(shù)老年患者應(yīng)用利奈唑胺前已存在貧血，而利奈唑胺可能導(dǎo)致貧血加重。因此，本研究在老年患者中分析利奈唑胺相關(guān)貧血的危險因素，并進(jìn)一步建立預(yù)測模型，以期為利奈唑胺在老年患者中的安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2014年1月至2020年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受利奈唑胺治療的115例老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，口服或靜脈注射利奈唑胺，利奈唑胺應(yīng)用時間≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：利奈唑胺治療前2周內(nèi)接受過輸血治療或放化療；存在血液系統(tǒng)疾??；基線血紅蛋白水平低于正常值下限（男性：＜120 g/L，女性：＜110 g/L）；治療前和治療過程中未監(jiān)測血紅蛋白水平。利奈唑胺相關(guān)貧血定義為接受利奈唑胺治療后，患者的血紅蛋白較基線值下降25%及以上。根據(jù)患者發(fā)生利奈唑胺相關(guān)貧血與否，分為貧血組（n＝21）與非貧血組（n＝94）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（B2021-304R），患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 收集資料經(jīng)電子病歷系統(tǒng)收集患者的基本信息（年齡、性別、體質(zhì)量）、實驗室檢查指標(biāo)［基線血紅蛋白、總膽紅素、總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）］、用藥情況（用藥時間、給藥途徑、用法用量、聯(lián)合用藥）、合并疾病、感染部位、住院相關(guān)指標(biāo)（住院天數(shù)、是否入住ICU、是否氣管插管及手術(shù)治療）等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以x±s表示，組間比較采用Student’st檢驗或校正t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。二分類變量以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗、校正的χ2檢驗或Fisher確切概率法。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義及臨床認(rèn)為有意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，篩選利奈唑胺致老年患者貧血的獨立影響因素并建立預(yù)測模型。采用Hosmer-Lemeshow法評估模型的擬合優(yōu)度，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）計算模型的曲線下面積（area under curve, AUC）、靈敏度和特異度。檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析共納入115例老年患者，其中男性75例（65.2%），女性40例（34.8%），中位年齡68.0（63.0，74.0）歲，中位體質(zhì)量62.0（55.0，66.0）kg，中位用藥9.0（5.0，13.0）d，中位住院22.5（15.0，34.0）d。利奈唑胺口服給藥患者48例、靜脈注射患者49例、序貫給藥患者18例。接受利奈唑胺治療期間，有21例（18.3%）患者發(fā)生貧血，用藥后發(fā)生貧血的時間為3.0～33.0 d，中位13.0 d。以肺部感染為主（58例，50.4%），其次為血流感染14例、皮膚及軟組織感染13例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染8例、腹腔感染8例、泌尿系統(tǒng)感染4例、其他部位感染10例。

2.2 相關(guān)臨床資料比較結(jié)果（表1）顯示：2組患者利奈唑胺應(yīng)用時間、eGFR、接受手術(shù)治療比例及聯(lián)合使用他克莫司/西羅莫司差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 老年患者利奈唑胺相關(guān)貧血組與非貧血組的基線資料比較

2.3 Logistic回歸分析及預(yù)測模型

2.3.1 Logistic回歸分析以貧血發(fā)生與否為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)（利奈唑胺應(yīng)用時間、eGFR、接受手術(shù)治療、聯(lián)合使用他克莫司/西羅莫司）及有臨床意義的指標(biāo)（聯(lián)合使用胺碘酮）納入多因素回歸分析模型，結(jié)果 （表2）顯示：利奈唑胺應(yīng)用時間、eGFR、聯(lián)用 他克莫司/西羅莫司及聯(lián)用胺碘酮是老年患者發(fā)生 利奈唑胺相關(guān)貧血的獨立影響因素（P＜0.05）。

表2 利奈唑胺致老年患者貧血危險因素的logistic回歸分析

2.3.2 預(yù)測模型建立根據(jù)獨立危險因素的β系數(shù)建立logistic回歸方程：Logit(P)＝0.160XT＋2.580XAm＋2.807XTac－0.024XeGFR－1.994，XT、XAm、XTac、XeGFR分別表示用藥時間、聯(lián)用胺碘酮（是＝1，否＝0）、聯(lián)用他克莫司/西 羅 莫 司（是＝1， 否＝0）、eGFR。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示該模型的擬合優(yōu)度較好（χ2＝5.837，P＝0.666），準(zhǔn)確度為83.5%。將模型中用藥時間的相關(guān)系數(shù)設(shè)定為1，其他指標(biāo)的系數(shù)除以0.160，將模型變換為聯(lián)合預(yù)測因子的計算公式：Y聯(lián)合＝X＋16.13XAm＋17.54XTac－0.15XeGFR。

2.4 預(yù)測模型ROC曲線分析以用藥天數(shù)、eGFR及聯(lián)合預(yù)測因子構(gòu)建ROC曲線，結(jié)果（圖1、表3）顯示：用藥天數(shù)、eGFR、聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測老年患者利奈唑胺相關(guān)貧血的AUC為0.684、0.668和0.843。當(dāng)Youden指數(shù)為0.607時，聯(lián)合 預(yù)測因子的預(yù)測效能最大，此時臨界值為0.5，靈 敏度為90.5%，特異度為70.3%。

圖1 預(yù)測模型ROC曲線

表3 危險因素對利奈唑胺致貧血發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值

3 討 論

3.1 利奈唑胺相關(guān)貧血的機(jī)制及發(fā)生率利奈唑胺導(dǎo)致貧血的作用機(jī)制與氯霉素誘導(dǎo)的骨髓抑制相似，即通過抑制線粒體蛋白質(zhì)合成來抑制線粒體的呼吸。盡管氯霉素和利奈唑胺與核糖體結(jié)合的位點不同，但這2種藥物均通過阻斷起始復(fù)合物的形成而抑制線粒體蛋白質(zhì)的合成［9］。本研究中老年患者利奈唑胺相關(guān)貧血的發(fā)生率為18.3%，與既往研究［10-11］相符（1.9%～42.2%）。本研究中貧血定義為利奈唑胺應(yīng)用期間血紅蛋白降低為基線值的75%或更低；戴映等［12］采用相同的定義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貧血的發(fā)生率為17.9%，與本研究結(jié)果相似。

3.2 利奈唑胺致老年患者貧血的危險因素既往文獻(xiàn)多從患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、實驗室指標(biāo)和合并疾病等方面分析利奈唑胺相關(guān)貧血的危險因素［3,12］，而常忽略合并用藥或僅考慮聯(lián)合使用抗生素的影響。本研究進(jìn)一步分析了P-糖蛋白抑制劑和免疫抑制劑等與利奈唑胺相關(guān)貧血的關(guān)系，logistic回歸分析顯示，利奈唑胺應(yīng)用時間、eGFR、聯(lián)用胺碘酮和聯(lián)用他克莫司/西羅莫司為其獨立影響因素。

ROC曲線顯示，利奈唑胺應(yīng)用時間的臨界值為12.8 d，患者應(yīng)用利奈唑胺藥超過13 d時，發(fā)生貧血的風(fēng)險較高。毛小紅等［13］研究中，利奈唑胺應(yīng)用時間≥15 d是發(fā)生貧血的獨立危險因素；Lipsky等［14］研究中，利奈唑胺相關(guān)貧血患者應(yīng)用利奈唑胺的中位時間為25 d，且93%的患者應(yīng)利奈唑胺的時間超過14 d。而老年患者在接受利奈唑胺治療前常已存在貧血，因此接受長療程利奈唑胺治療的過程中，應(yīng)密切監(jiān)測其血紅蛋白水平。

本研究的結(jié)果提示，eGFR是利奈唑胺相關(guān)貧血的獨立影響因素。Wu等［15］發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者利奈唑胺相關(guān)貧血的發(fā)生率顯著高于非終末期腎病患者（71.4%vs36.5%，P＝0.003），且終末期腎病是利奈唑胺相關(guān)貧血發(fā)生的唯一獨立風(fēng)險因素。利奈唑胺進(jìn)入體內(nèi)后30%～40%經(jīng)腎排泄，其清除率與肌酐清除率密切相關(guān)，當(dāng)患者肌酐清除率降低時可導(dǎo)致利奈唑胺清除延遲［16］。另有研究［17］表明，利奈唑胺的0～24 h血藥濃度-時間AUC（AUC0～24）與血紅蛋白水平負(fù)相關(guān)，即血紅蛋白的水平隨著患者利奈唑胺AUC0～24的增加而降低。本研究中，eGFR預(yù)測該類貧血的臨界值為89.0 mL·min－1·(1.73 m2)－1，即合并腎功能不全的老年患者發(fā)生貧血的風(fēng)險較高。

本研究在既往文獻(xiàn)［3,12］的基礎(chǔ)上分析了P-糖蛋白抑制劑奧美拉唑、胺碘酮、氨氯地平和免疫抑制劑（他克莫司/西羅莫司等）對利奈唑胺相關(guān)貧血發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用胺碘酮及聯(lián)用他克莫司/西羅莫司是利奈唑胺相關(guān)貧血的獨立危險因素。利奈唑胺是P-糖蛋白的潛在底物，而胺碘酮為P-糖蛋白抑制劑。相關(guān)文獻(xiàn)［18-19］顯示，胺碘酮可顯著升高利奈唑胺的谷濃度。這可能是聯(lián)用胺碘酮導(dǎo)致利奈唑胺相關(guān)貧血發(fā)生風(fēng)險升高的原因。他克莫司與西羅莫司具有一定的血液系統(tǒng)毒性［20］，與利奈唑胺聯(lián)合應(yīng)用時導(dǎo)致貧血發(fā)生風(fēng)險升高。但目前利奈唑胺與免疫抑制劑聯(lián)用導(dǎo)致貧血的作用機(jī)制尚不清楚，而本研究納入患者數(shù)量較少，研究結(jié)論有待進(jìn)一步證實。

3.3 本研究預(yù)測模型的預(yù)測效能本研究中，聯(lián)合預(yù)測因子AUC及靈敏度均高于用藥天數(shù)和eGFR，AUC為0.843、靈敏度為90.5%。而AUC越接近于1，說明該指標(biāo)的診斷效果越好，因此本研究中的預(yù)測模型預(yù)測該類貧血的效能較高。當(dāng)模型的Youden指數(shù)為0.607、臨界值為0.5時預(yù)測價值最大。利奈唑胺治療期間，將相關(guān)指標(biāo)帶入該模型，若得到的實際值大于該臨界值，則說明患者發(fā)生貧血的風(fēng)險較高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師和藥師的高度重視。

3.4 本研究的局限性本研究的不足在于：納入樣本量相對較少，盡管回顧性收集了7年應(yīng)用利奈唑胺治療的患者數(shù)據(jù)，但僅納入115例，且發(fā)生貧血者僅21例。為保障模型建立的準(zhǔn)確性和良好的預(yù)測效能，本研究先使用單因素分析進(jìn)行變量的篩選，將單因素分析中P值小于0.05的指標(biāo)納入到多因素logistic回歸分析中，確保模型建立的穩(wěn)定。

綜上所述，本研究中說明，利奈唑胺可導(dǎo)致老年患者發(fā)生貧血，與用藥時間、eGFR、聯(lián)用胺碘酮及聯(lián)用他克莫司/西羅莫司密切相關(guān)。因此，對于老年患者，應(yīng)用利奈唑胺超過2周時，應(yīng)密切監(jiān)測血紅蛋白水平及腎功能的變化；對于貧血發(fā)生風(fēng)險較高的老年患者，應(yīng)權(quán)衡利弊后選擇適當(dāng)?shù)挠盟幏桨福⒉扇”匾A(yù)防措施。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。