安羅替尼相關甲狀腺功能異常：一項真實世界觀察研究

李 芳，張秀萍，李智勇，劉天舒,2，周宇紅，王志明,

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廈門 361015

2.復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

近年來，多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成功應用于部分惡性腫瘤的治療［1］。隨著臨床應用增加，多靶點TKI對內(nèi)分泌激素的影響逐漸顯現(xiàn)，在凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼、培唑帕尼的臨床研究中，以甲狀腺功能減退癥最為顯著［2-5］。安羅替尼是一種新型口服小分子TKI，以血管內(nèi)皮生長因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）、C-KIT、 血小板衍生生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor-α，PDGFR-α） 和 成 纖 維 細 胞 生長 因 子 受 體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR1、FGFR2和FGFR3）為靶點，能抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖［6-8］。安羅替尼在中國被批準用于治療經(jīng)二線以上的全身化療后發(fā)生進展或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），或化療后進展的晚期軟組織肉瘤。ALTER0303研究［9］中，應用安羅替尼的患者出現(xiàn)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高的比例為46.6%。由于臨床研究入選患者的高度選擇性與藥物使用的單一性，與臨床真實應用人群存在一定差異。臨床實際泛瘤種中應用安羅替尼是否會出現(xiàn)甲狀腺功能異常發(fā)生率的增加目前尚無明確結論。本研究旨在探討安羅替尼在泛瘤種真實世界應用中對甲狀腺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年7月至2020年7月在復旦大學附屬中山醫(yī)院和復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院診治并應用鹽酸安羅替尼膠囊的惡性腫瘤患者213例，納入其中使用安羅替尼超過2周期者146例。本研究取得復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會批準（B2022-026）。

納入標準：（1）經(jīng)病理確診的惡性腫瘤患者；（2）曾應用鹽酸安羅替尼膠囊；（3）性別不限；（4）年齡不限；（5）簽署《生物樣本及健康相關信息捐獻者知情同意書》。排除標準：（1）使用安羅替尼治療不超過2個療程；（2）病例資料不完整。

1.2 一般資料收集患者人口學信息、診斷、原發(fā)腫瘤部位、轉(zhuǎn)移部位、既往治療情況、用藥信息、血常規(guī)、白蛋白、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉、TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、藥物不良反應。根據(jù)美國國家癌癥研究所《常見不良事件評價標準》（CTCAE）5.0版［10］評價甲狀腺功能異常程度。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0進行分析。采用雙側檢驗。連續(xù)變量表示為x±s或M(P25,P75)，采用Pearson相關分析、Spearman 相關分析及K-W檢驗分別分析甲狀腺功能異常與臨床特征之間的關系。分類變量以n（%）表示，采用χ2檢驗分析。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析結果（表1、表2）顯示：33.6%（49/146）患者以安羅替尼為一線治療，35.6%（52/146）患者安羅替尼為三線及以上治療。39.0%（57/146）患者安羅替尼聯(lián)合化療藥物使用，12.3%（18/146）患者安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗使用。

表1 惡性腫瘤患者一般資料分析

表2 惡性腫瘤患者的治療資料

續(xù)表1

2.2 合并甲狀腺功能異常發(fā)生情況結果（表3）顯示：在起始安羅替尼治療時，隨訪時間2～15個月，中位隨訪時間為10個月。使用安羅替尼后，18例未隨訪甲狀腺功能?；€甲狀腺功能正常的110例，隨訪過程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的比例為38.2%（42/110），其中甲狀腺功能減退癥（診斷標準：TSH水平升高，F(xiàn)T4降低，嚴重病例FT3降低）占19.1%（21/110），均為實驗室檢查發(fā)現(xiàn)異常，無相關癥狀；亞臨床甲狀腺功能減退癥（診斷標準為：僅有TSH水平升高，F(xiàn)T3、FT4正常）占14.5%（16/110）；甲狀腺功能亢進癥占3.4%（5/110），4例患者為實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，1例患者出現(xiàn)心悸癥狀，予倍他樂克對癥治療，所有患者均未使用抗甲狀腺藥物，未影響抗腫瘤治療?；€甲狀腺功能異常10例，2例甲狀腺功能亢進癥使用安羅替尼后轉(zhuǎn)換為甲狀腺功能減退癥；其余8例為甲狀腺功能減退癥，使用安羅替尼后甲狀腺功能狀態(tài)與治療前相同，甲狀腺激素替代治療劑量無明顯變化。甲狀腺功能減退癥及TSH超過10 uIU/mL的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者僅51.9%進行甲狀腺激素替代治療。新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺功能異常均在起始安羅替尼治療8個月內(nèi)，其中92.6%發(fā)生在6個月內(nèi)。

表3 146例患者的甲狀腺功能情況

2.3 影響安羅替尼相關甲狀腺功能異常發(fā)生的因素分析結果（表4）顯示：應用安羅替尼患者合并甲狀腺功能異常與白蛋白水平和安羅替尼療程數(shù)相關（P＜0.05），與既往使用多靶點TKI、PD-1抗體、聯(lián)合化療、聯(lián)合PD-1抗體、是否為一線治療、是否為三線以上治療、轉(zhuǎn)移部位個數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)、血沉、CRP水平、年齡、性別不相關。

表4 影響安羅替尼相關甲狀腺功能異常發(fā)生的相關因素分析

146例患者中，27例應用安羅替尼前曾使用一些可能影響甲狀腺功能的藥物，包括PD-1抗體、PD-L1抗體、阿帕替尼、培唑帕尼、依維莫司、舒尼替尼、伊馬替尼及上述藥物聯(lián)用。對這部分患者進行分析，其基線甲狀腺功能異常與其他患者的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但隨訪過程中及隨訪終點時合并甲狀腺功能異常與其他患者差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.070、0.240）。

3 討 論

多靶點TKI是治療某些惡性腫瘤的重大突破，但也可能導致意想不到的并發(fā)癥［11］。甲狀腺功能減退引起的疲勞是這些多靶點TKI的常見毒性效應，雖然發(fā)生率不低，但仍被一些臨床醫(yī)師忽視。糾正潛在的甲狀腺功能異?？赡懿糠只蛲耆m正乏力和疲勞，因此有必要定期監(jiān)測臨床癥狀和甲狀腺功能［12］，并且應根據(jù)臨床需要進行治療［3,13-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，泛瘤種應用安羅替尼致新發(fā)甲狀腺功能異常占38.2%，不高于既往臨床試驗報告的發(fā)生率［17-21］，但臨床實踐中仍存在未進行甲狀腺功能檢測、出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥后未及時給予甲狀腺激素替代治療、治療后未及時復查及調(diào)整激素替代劑量的情況，因此，臨床醫(yī)師需提高認識、加強重視。

本研究中，應用安羅替尼后出現(xiàn)的甲狀腺功能異常主要為甲狀腺功能減退癥，也有部分患者（4例）出現(xiàn)一過性甲狀腺毒癥，后逐漸轉(zhuǎn)化為甲狀腺功能減退癥，因此需密切隨訪甲狀腺功能并及時調(diào)整治療方案。甲狀腺功能異?；径及l(fā)生在起始安羅替尼治療的6個月之內(nèi)（92.6%），建議在起始安羅替尼治療后的6個月內(nèi)，每1～2個月隨訪甲狀腺功能1次，如未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，6個月后可延長隨訪時間，每3～6個月隨訪1次。

相關性分析顯示，應用安羅替尼患者發(fā)生甲狀腺功能異常與白蛋白水平和安羅替尼療程數(shù)相關，與其他多種腫瘤相關的臨床特征無明確關系。目前內(nèi)在機制尚未明確，但一定程度上說明，安羅替尼相關甲狀腺功能異常獨立于腫瘤病情，有待進一步研究明確內(nèi)在關系。應用安羅替尼患者發(fā)生甲狀腺功能異常是否與甲狀腺相關抗體水平的變化相關也需引起關注，由于數(shù)據(jù)缺失較多，本研究未對兩者相關性進行研究，期待進一步研究進行比較。

由于癌癥治療藥物復雜，許多患者可能經(jīng)歷多線治療失敗，既往可能應用多種影響甲狀腺功能的藥物，包括多靶點TKI和免疫治療等［2-5,22］。本研究發(fā)現(xiàn)，對于多線（＞三線）治療后以及曾經(jīng)使用可能影響甲狀腺功能藥物的患者，安羅替尼并不導致甲狀腺功能異常發(fā)生增加。隨著腫瘤治療的發(fā)展，今后將有越來越多患者存在藥物聯(lián)合使用的情況，對于安羅替尼聯(lián)合化療或PD-1抗體治療的患者，本研究未觀察到聯(lián)合用藥導致甲狀腺功能異常發(fā)生增加，但由于樣本量較小，需在今后的研究中進一步探索。本研究為真實世界的觀察性研究，與臨床試驗之間存在差異，真實世界中腫瘤類型和患者特征更多樣化，治療過程及用藥更復雜，患者一般情況更差，提示可能對藥物的耐受性更差，不良反應發(fā)生率可能會升高。但本研究甲狀腺功能異常的發(fā)生率與臨床試驗相比未見升高，提示安羅替尼耐受性良好。但由于本研究樣本量較少，納入研究的瘤種較多，可能存在一些混雜因素，期待更大樣本量更全面的研究。

綜上所述，真實世界中，應用安羅替尼的腫瘤患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率為38.2%；甲狀腺功能異常主要為甲狀腺功能減退癥，通常癥狀隱匿，主要為實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，一般發(fā)生在起始安羅替尼治療的6個月內(nèi)，一般不需調(diào)整抗腫瘤治療方案，但仍存在部分患者未檢測及隨訪甲狀腺功能的情況，需引起臨床醫(yī)師重視。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。