胃腸道惡性腫瘤新輔助化療引起相關(guān)肝竇阻塞綜合征患者的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的影像學(xué)特征分析

陳園園，李 君，李 易，饒圣祥，曾蒙蘇，丁 鶯*

1.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，上海 200032

以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療是用于胃腸道惡性腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，發(fā)揮著重要作用［1］。但近期研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，在胃腸道惡性腫瘤患者新輔助化療的過程中，可引起一系列的化療相關(guān)肝損傷，其中包括肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。在臨床上，化療引起的HSOS可能會升高肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及致死率［4-6］。因此，及時發(fā)現(xiàn)與診斷HSOS非常重要。釓塞酸二鈉［7］（普美顯，Gd-EOBDTPA）作為一種肝細(xì)胞特異性對比劑，能提供肝膽特異期的信息，因此越來越多應(yīng)用于肝膽疾病，對于肝臟彌漫疾病及肝臟儲備功能的評估也在探索中［8-10］。本研究旨在探討胃腸道惡性腫瘤的新輔助化療后是否引起HSOS患者的相關(guān)指標(biāo)差異，并用釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI分析HSOS患者的影像學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2013年7月至2021年7月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的經(jīng)病理診斷為胃腸道惡性腫瘤患者69例。收集所有患者的臨床資料、實驗室檢查及MRI圖像。實驗室數(shù)據(jù)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白（albumin,ALB）、總膽紅素（total bilirubin, TBil）和血小板（platelets, PLT）。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（B2021-709R），無需簽署患者知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理診斷為胃腸道惡性腫瘤（胃癌、結(jié)直腸癌）患者；（2）均接受新輔助化療，化療方案包括FOLFOX（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶）、XELOX（奧沙利鉑＋卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑＋替吉奧）、FOLFIR（伊立替康＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶）及卡培他濱單藥；（3）在我院進(jìn)行過上腹部釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有慢性肝病如肝硬化病史；（2）接受過其他的治療，如肝臟轉(zhuǎn)移灶放射治療；（3）化療與MRI檢查間隔時間大于1年或化療不足2個療程；（4）臨床資料、實驗室數(shù)據(jù)不全及影像學(xué)資料不完整。

1.3 MRI檢查所有患者的MRI檢查均使用Siemens aera 1.5 T機(jī)器完成，檢查前禁食6～8 h。T1序列采用西門子的syngo Maplt的快速梯度回波的三維容積式插入法屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）序列，掃描參數(shù)：重復(fù)時間（TR）為3.47 ms，回波時間（TE）為1.36 ms，反轉(zhuǎn)角10°，視野為360～380 mm，矩陣為320 × 240，層厚3 mm，激勵次數(shù)為2。軸位T1序列掃描后，經(jīng)肘靜脈注射釓塞酸二鈉對比劑（普美顯，拜爾公司，德國）20 min后進(jìn)行肝膽特異期T1序列掃描，注射劑量0.025 mmol/kg，注射速度1 mL/s，并以20 mL等滲鹽水沖管使對比劑全部進(jìn)入體內(nèi)，掃描參數(shù)同T1序列。

1.4 MRI圖像分析由2名具有不同腹部MRI經(jīng)驗（分別有13年、3年的MRI經(jīng)驗）并且對臨床資料不了解的放射科醫(yī)生對釓塞酸二鈉MRI的肝膽特異期圖像進(jìn)行獨立觀察。圖像以隨機(jī)序列呈現(xiàn)，采用Kappa 一致性檢驗來評估獨立分析的一致性。每位觀察者采用5分制［11］評估肝膽特異期中網(wǎng)狀低強(qiáng)度存在的置信水平：1＝絕對不存在；2＝可能不存在；3＝模棱兩可；4＝可能存在；5＝絕對存在。在MRI上評分為4或5分的被記作HSOS的陽性診斷，其余為HSOS陰性組。此外，由其中1位放射科醫(yī)生在Siemens Leonardo工作站上分別測量肝實質(zhì)增強(qiáng)前與肝膽特異期的T1信號強(qiáng)度（signal intensity, SI），分別用SIPre及SIHbp表示，增強(qiáng)前后的感興趣區(qū)應(yīng)該為同一層面同一位置，并計算肝臟相對強(qiáng)化率（relative enhancement,RE），RE計算公式如下：RE＝(SIHbp—SIPre)/SIPre。T1圖像的感興趣區(qū)域應(yīng)在病灶內(nèi)選取3個感興趣區(qū)，盡量使增強(qiáng)前后的位置保持一致，所畫感興趣區(qū)應(yīng)避開肝門靜脈、膽管等大的管道和可見病灶，以及肝臟邊緣(以避免部分容積效應(yīng))，見圖1。 此外，觀察并記錄HSOS陽性患者中病灶的分布、形態(tài)等特點。

圖1 HSOS陽性患者增強(qiáng)前后感興趣區(qū)域

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以x±s表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以M(P25,P75)表示，計數(shù)資料以n(%)表示，采用t檢驗或Man-WhitneyU檢驗。影像學(xué)結(jié)果的觀察者一致性用Kappa值來評估。一致性水平定義：Kappa≥0.85，很好，0.6≤Kappa＜0.85，較好；0.45≤Kappa＜0.6，一般；Kappa＜0.45，差。檢驗標(biāo)準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析結(jié)果（表1）顯示：共納入胃腸道惡性腫瘤患者69例，其中胃癌4例，結(jié)直腸癌65例；男性48例，女性21例；年齡28～85歲，平均（54.12±10.70）歲。33例患者（47.8%）行XELOX方案，24例患者（34.8%）行FOLFOX方案，8例患者（11.6%）行FOLFIR方案，2例患者（2.9%）行SOX方案，2例患者（2.9%）僅采用卡培他濱單藥。52例患者（75.4%）在隨訪時發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

表1 69例胃腸道惡性腫瘤患者的一般資料分析

2.2 影像學(xué)結(jié)果2名醫(yī)師的觀察一致性較好（Kappa＝0.80）。HSOS陽性組20例，HSOS陰性組49例。釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的影像學(xué)表現(xiàn)（圖2）顯示：HSOS陽性組中，將病灶的形態(tài)分為彌漫及斑片狀，其中有11例（55%）患者呈彌漫狀網(wǎng)格低信號，另外9例患者（45%）呈斑片狀不均勻低信號。按照肝葉的分布，以肝右葉為主8例（40%），肝左、右葉均有12例（60%），本組患者未出現(xiàn)以肝左葉為主。

圖2 典型病例的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI資料

2組患者的MRI參數(shù)（表2、圖3）顯示：HSOS陽性組較HSOS陰性組有更低的SIPre 值、SIHbp值及RE值，且SIPre差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而2組的SIHbp及RE差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。其中3例HSOS患者在化療結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的隨訪，肝膽特異期的網(wǎng)格狀低信號均有所緩解或消失，見圖4。

圖3 2組MRI相關(guān)參數(shù)的散點圖比較

圖4 HSOS陽性典型病例的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的隨訪資料

表2 2組MRI相關(guān)參數(shù)的比較

2.3 實驗室結(jié)果結(jié)果（表3）顯示：2組患者的AST、ALT、ALB及TBil差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且均在正常范圍內(nèi)。HSOS陽性組的PLT低于HSOS陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 2組實驗室數(shù)據(jù)的比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，HSOS陽性患者與HSOS陰性患者的實驗室指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，除了PLT差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI中的肝膽特異期不均勻低信號提示新輔助化療引起相關(guān)HSOS；肝膽特異期相關(guān)參數(shù)SIHbp及RE可有效識別HSOS。

HSOS通常由于各種原因引起肝血竇以及肝小葉中央靜脈等肝內(nèi)小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，出現(xiàn)水腫、壞死、脫落，導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞，肝竇血流回流障礙，最終引起肝竇性門靜脈高壓癥［12-13］。臨床上，由含吡咯里西啶生物堿的中草藥導(dǎo)致的HSOS常伴隨腹水、肝腫大、黃疸等癥狀［14］，而因鉑類為基礎(chǔ)的化療藥引起的HSOS，通常不具有典型的臨床癥狀或?qū)嶒炇抑笜?biāo)［2,11］，臨床上診斷的HSOS的Seattle或Baltimore標(biāo)準(zhǔn)［15］對其不具有特異性，并且診斷的靈敏度也較低，因此診斷相對困難。化療引起的HSOS會增加患者的術(shù)后風(fēng)險，使得腫瘤對化療反應(yīng)下降，重癥者甚至?xí)?dǎo)致死亡［16］。有研究［17-18］報道，肝臟硬度及肝臟剪切波速的升高可能與肝竇損傷和肝臟小葉炎癥有關(guān)，但超聲彈性成像的應(yīng)用具有一定的局限性。Overman等［19］及Han等［20］研究表明，增強(qiáng)CT上脾臟體積的增大與肝實質(zhì)異質(zhì)性可能提示肝竇損傷，但脾臟的體積主要與門脈高壓的程度有關(guān)，對HSOS的診斷沒有特異性。ünal等［21］描述了接受奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌患者引起的肝損傷的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的影像學(xué)特點，包括彌漫異質(zhì)性功能障礙和局灶性結(jié)節(jié)樣增生樣病變。此外，Ward等［22］報道超順磁性氧化鐵增強(qiáng)MRI可以通過表現(xiàn)彌漫性或斑片網(wǎng)狀高信號影，來反映局部受損的庫普弗細(xì)胞的功能，從而識別HSOS。但超順磁性氧化鐵并不是一種常規(guī)的造影劑，相比之下，釓塞酸二鈉在臨床上的應(yīng)用更廣泛。

Shin等［11］提出了一種有前景的方法，通過評估釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI中肝膽特異期的網(wǎng)狀低信號來診斷HSOS，具有良好的觀察者間一致性和很高的特異度。本研究中，在對于接受化療的消化道惡性腫瘤患者的釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI隨訪的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，其中一部分患者在肝膽特異期出現(xiàn)了不均勻低信號，根據(jù)Shin等［11］的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行5分制評分，將患者分為HSOS陽性組與HSOS陰性組。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行半定量的分析發(fā)現(xiàn)，HSOS陽性組的SIHbp與RE均低于HSOS陰性組，并且2組中的SIHbp及RE差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。目前對于化療引起的HSOS的半定量研究較少。因此，肝膽特異期的不均勻低信號及肝膽特異期參數(shù)SIHbp及RE有助于提高HSOS的早期診斷，改善HSOS患者的診療和預(yù)后，并且進(jìn)一步擴(kuò)展了釓塞酸二鈉的應(yīng)用前景及臨床價值。

在HSOS病灶分布特點中，45%的患者為斑片狀，55%患者為彌漫狀，肝右葉與肝左右葉均有的比例分別為40%和60%。Han等［20］研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑導(dǎo)致的肝損傷在增強(qiáng)CT上的異質(zhì)性特征以外周分布（61.7%）和右葉優(yōu)勢（62.4%）為主。本研究未發(fā)現(xiàn)肝左葉優(yōu)勢性，這與Han等［20］在增強(qiáng)CT的觀察結(jié)果相符合，這也與Rubbia等［13］報道的HSOS病理分布基本一致。Rubbia等［13］研究表明，電鏡下的HSOS主要特征為不規(guī)則的肝臟紋理，受累的小葉區(qū)及正常的肝實質(zhì)區(qū)混合。釓塞酸二鈉與普通對比劑相比，能通過肝膽特異期來顯示肝細(xì)胞功能［7］，因此當(dāng)患者發(fā)生HSOS時，肝竇細(xì)胞損傷，釓塞酸二鈉對比劑攝入減少，肝膽特異期出現(xiàn)相對低信號；另一方面由于肝臟血流變化的影響，可能引起肝細(xì)胞攝取對比劑的紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)信號不均勻，因此在肝膽特異期可觀察到不均勻低信號。對于HSOS的肝左右葉分布的差異性，可能與藥物在肝左右葉的代謝及門靜脈的血流有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者的肝功能指標(biāo)包括AST、ALT、TBil及ALB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且均在正常范圍內(nèi)。這與既往Shin等［11］及Ward等［22］研究一致，病理證實為HSOS患者與非HSOS患者相比，肝酶輕度增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能由于肝臟具有較強(qiáng)的代償作用，實驗室檢查難以檢測出部分肝功能的受損。本研究發(fā)現(xiàn)雖然HSOS陽性患者的PLT在正常范圍內(nèi)，但較HSOS陰性組低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多項研究［23-25］顯示，在接受奧沙利鉑化療的消化道惡性腫瘤中，PLT計數(shù)減少，并且在Soubrane等［23］研究中，術(shù)前的低PLT是識別高級別HSOS的相關(guān)因素。最近有研究［26］認(rèn)為，術(shù)前天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比率指數(shù)（aspartate aminotransferaseto-platelet ratio index，APRI）評分系統(tǒng)能夠反映化療相關(guān)肝損傷的動態(tài)過程并預(yù)測術(shù)后肝功能障礙，但血清學(xué)對于HSOS的診斷無特異性。因此，HSOS尚不具有典型的臨床癥狀及實驗室檢查，臨床上常不能全面評估HSOS患者的肝功能，進(jìn)而引起患者術(shù)中輸血增加、住院時間延長、術(shù)后并發(fā)癥增多等，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI對HSOS的早期發(fā)現(xiàn)有望減少患者的肝切除術(shù)后風(fēng)險、減輕患者負(fù)擔(dān)并改善預(yù)后質(zhì)量。

已有研究［19-20,22］顯示，部分HSOS會在停止化療后的一段時間后自行恢復(fù)。本研究中，3例HSOS陽性患者進(jìn)行釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI的隨訪發(fā)現(xiàn)，肝膽特異期的不均勻低信號均有所緩解或消失。有研究［27］表明，肝膽特異期相關(guān)參數(shù)能夠評估肝臟儲備功能，因此本研究中SIHbp及RE值的升高，可以提示肝功能有所好轉(zhuǎn)。在肝轉(zhuǎn)移的患者中，肝臟的貯備功能已經(jīng)有所下降，化療引起的HSOS會進(jìn)一步損傷肝功能，從而引起肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后并發(fā)癥的增多及對腫瘤的化療反應(yīng)降低等［4-5］。因此，HSOS的早期與及時診斷，有助于化療計劃的制定及肝手術(shù)治療時機(jī)的確定，此外也有助于臨床的早期預(yù)防。然而，對于MRI的具體隨訪時間，還需要進(jìn)一步的研究。

本研究存在一定局限性：（1）為回顧性研究，具有選擇偏移；（2）采用共識回顧評分代替病理結(jié)果作為HSOS是否存在，沒有將組織學(xué)變化與影像學(xué)聯(lián)系；（3）由于HSOS陽性患者較少，無法進(jìn)行嚴(yán)重程度分級。

綜上所述，本研究表明釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI中肝膽特異期的不均勻低信號能夠提示化療相關(guān)HSOS的存在，并且肝膽特異期參數(shù)SIHbp及RE有望對HSOS進(jìn)行半定量分析、提高診斷性能，進(jìn)而對于化療計劃及肝轉(zhuǎn)移切除的時機(jī)進(jìn)行整體規(guī)劃，提高患者的生存率。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。