阿托伐他汀鈣對頸動脈狹窄介入術(shù)后患者血清炎性因子水平、預(yù)后情況及再狹窄發(fā)生情況的影響

王 鈺，丁玉英，常佩云，李貫清，蔣 凱

1亳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 亳州 236810

2亳州市人民醫(yī)院血管外科，安徽 亳州 236810

3亳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 亳州 236810

頸動脈狹窄是一種血管疾病，是指頸動脈血管因血液中的斑塊聚集，從而導(dǎo)致血管管腔變窄甚至閉塞，阻礙了血管正常的流通，也使大腦失去了正常的血液供應(yīng)，從而引起缺血性腦卒中的發(fā)作[1]。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組發(fā)布的《頸動脈狹窄診治指南（2017）》[2]中指出，中度及以上頸動脈狹窄患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險明顯增加，而且頸動脈狹窄引起的腦卒中患者病死率逐年升高。目前，治療頸動脈狹窄的原則是疏通血流通道，恢復(fù)動脈血管正常的血流[3]。臨床調(diào)查顯示，頸動脈支架介入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）廣泛用于治療頸動脈狹窄，其創(chuàng)傷較小，可在局部麻醉條件下完成。但研究顯示，CAS術(shù)后仍然會發(fā)生缺血性腦梗死、腦出血、血管損傷以及支架內(nèi)再狹窄的并發(fā)癥，甚至可能危及患者的生命[4]。因此，為降低CAS術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，規(guī)范CAS術(shù)中和術(shù)后用藥非常重要。術(shù)前、術(shù)后1個月內(nèi)，可使用拜阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板聚集藥物預(yù)防血栓形成[5]，也可以術(shù)前應(yīng)用靜脈推注低分子肝素鈣，術(shù)中持續(xù)使用低分子肝素鈣等滲鹽水進(jìn)行灌注，術(shù)后再次靜脈滴注低分子肝素鈣等抗凝治療，但CAS術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍較高。有研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎性反應(yīng)是導(dǎo)致支架再狹窄的重要原因[6]。阿托伐他汀鈣是一種降血脂效果較顯著的藥物，對內(nèi)皮細(xì)胞具有不同程度的保護作用，可抑制血小板聚集，防止血栓形成，進(jìn)而使動脈粥樣硬化斑塊處于穩(wěn)定狀態(tài)[7]。本研究探討CAS術(shù)后服用阿托伐他汀鈣對患者血清炎性因子變化及預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年4月至2020年3月亳州市人民醫(yī)院接受CAS治療的84例頸動脈狹窄患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前血管造影顯示癥狀性頸動脈狹窄率≥50%或無癥狀性頸動脈狹窄率≥70%；（2）均成功進(jìn)行支架置入且術(shù)后殘余狹窄率均低于10%；（3）免疫系統(tǒng)正常。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）血管完全阻塞，無法進(jìn)行介入手術(shù)；（2）年齡≥80歲；（3）有嚴(yán)重凝血障礙史；（4）合并腹主動脈瘤；（5）合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；（6）近3個月內(nèi)均服用影響免疫功能的藥物；（7）對研究藥物過敏；（8）合并精神及智能障礙。84例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各42例。對照組行常規(guī)CAS術(shù)后治療，研究組行常規(guī)CAS術(shù)后聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療。對照組中，男性28例，女性14例；年齡53～75歲，平均（64.2±5.6）歲；病程3～6年，平均（3.58±1.23）年；癥狀性頸動脈狹窄：有19例，無23例。研究組中，男性22例，女性20例；年齡50～73歲，平均（61.5±5.5）歲；病程3～6年，平均（4.01±1.15）年；癥狀性頸動脈狹窄：有20例，無22例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者術(shù)前連續(xù)3 d口服拜阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每天1次；術(shù)前6 h給予靜脈推注低分子肝素鈣4100 U，術(shù)中持續(xù)灌注低分子肝素鈣等滲鹽水。在全身肝素化的基礎(chǔ)上，將導(dǎo)管鞘經(jīng)右股動脈穿刺進(jìn)入頸總動脈，進(jìn)而在微導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將腦保護裝置定位于狹窄處并放置上相應(yīng)規(guī)格的支架，隨后使用球囊擴張，使用導(dǎo)管將術(shù)中產(chǎn)生的斑塊碎片從頸內(nèi)動脈吸引去除，斑塊去除完成后，立即將遠(yuǎn)端球囊進(jìn)行收縮，最終恢復(fù)血流的供應(yīng)。術(shù)后使用肝素鈣4100 U進(jìn)行靜脈推注，每天2次，連續(xù)使用5～7 d，同時口服氯吡格雷75 mg、拜阿司匹林100 mg，每天1次；術(shù)后6個月，口服拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，每天1次，連續(xù)使用12個月。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣，于術(shù)后每晚睡前口服20 mg阿托伐他汀鈣，每天1次，連續(xù)用藥12個月。兩組患者均于術(shù)后第1周，術(shù)后1、2、3、6、12個月進(jìn)行隨訪，保證患者服藥的依從性，掌握患者的預(yù)后情況。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前、治療3 d的血清炎性因子水平，包括超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；淋巴細(xì)胞計數(shù)；凝血功能水平，包括纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。分析CAS術(shù)后6個月兩組患者頸動脈再狹窄發(fā)生情況。統(tǒng)計兩組患者治療1個月后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括腦并發(fā)癥（短暫性腦卒中、腦梗死、腦出血）、心血管并發(fā)癥（心律失常、心肌梗死）、局部并發(fā)癥（血腫、假性動脈瘤、神經(jīng)損傷）。

頸動脈狹窄程度通過數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查[8]進(jìn)行評估：輕度狹窄為動脈內(nèi)徑縮?。?0%，中度狹窄為動脈內(nèi)徑縮小30%～69%；重度狹窄為動脈內(nèi)徑縮小70%～99%；完全閉塞為狹窄程度＞99%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清炎性因子和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比較

治療前，兩組患者的血清炎性因子和淋巴細(xì)胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 d后，研究組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-8、TNF-α、淋巴細(xì)胞計數(shù)均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清炎性因子和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者血清炎性因子和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比較（±s）

指標(biāo) 時間 對照組（n＝42） 研究組（n＝42） t值 P值hs-CRP（mg/L） 治療前 10.35±4.12 11.15±4.69 1.332 0.184治療后 8.56±3.12 5.32±2.64 8.238 ＜0.01 IL-8（μg/ml） 治療前 31.23±3.25 30.86±3.56 0.497 0.620治療后 27.63±2.69 18.56±3.69 12.872 ＜0.01 TNF-α（pg/ml） 治療前 43.12±11.23 40.96±10.46 1.463 0.145治療后 31.56±5.69 24.32±4.39 10.469 ＜0.01淋巴細(xì)胞計數(shù)（×109/L） 治療前 2.42±0.09 2.49±0.02 1.435 0.072治療后 2.36±0.03 1.13±0.04 25.683 ＜0.01

2.2 凝血功能的比較

治療前，兩組患者凝血功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 d后，研究組患者PT、APTT均短于對照組患者，F(xiàn)ib、D-D水平均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

指標(biāo) 時間 對照組（n＝42） 研究組（n＝42） t值 P值PT（s） 治療前 27.55±1.46 27.44±1.35 0.367 0.714治療后 28.69±1.43 26.47±1.16 8.470 ＜0.01 APTT（s） 治療前 11.11±1.54 11.20±1.31 0.303 0.760治療后 12.58±1.18 10.07±1.23 10.290 ＜0.01 Fib（g/L） 治療前 2.85±0.52 2.87±0.53 0.189 0.851治療后 3.06±0.42 3.35±0.45 3.180 0.021 D-D（mg/L） 治療前 0.30±0.12 0.30±0.11 0.085 0.931治療后 0.62±0.13 0.76±0.18 4.461 0.035

2.3 狹窄情況的比較

術(shù)后6個月，觀察組患者狹窄程度輕于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者再狹窄率為14.29%（6/42），低于對照組患者的35.71%（15/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝15.429，P＝0.000）。（表3）

表3 兩組患者的狹窄情況[n（%）]

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

治療后，研究組患者并發(fā)癥總發(fā)生率為11.90%（5/42），低于對照組患者的40.48%（17/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

阿托伐他汀鈣是臨床常用的調(diào)脂藥物[9]，可有效減少細(xì)胞內(nèi)總膽固醇的合成[10]，調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平[11]，改善脂質(zhì)代謝[12-13]，臨床上除了用于抗心絞痛治療外，還常用于冠心病治療等。阿托伐他汀鈣能降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，改善血流動力學(xué)，保護血管內(nèi)皮功能，還可進(jìn)一步減慢動脈粥樣硬化進(jìn)程[14-15]。動脈粥樣硬化是頸動脈狹窄主要病因之一，占90%以上[16]。因此，本研究旨在探討阿托伐他汀鈣應(yīng)用于頸動脈狹窄術(shù)后治療的效果，以期為臨床頸動脈狹窄介入術(shù)后患者預(yù)后治療藥物方案的選擇提供參考。

頸動脈狹窄的主要癥狀是由于大腦不同程度的供血、供氧不足，引起患者出現(xiàn)短暫性腦缺血、腦卒中或者其他神經(jīng)相關(guān)的癥狀，而頸動脈狹窄通常沒有特別典型的癥狀，所以人們通常不重視，從而導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重后果甚至死亡。臨床上，頸動脈狹窄治療旨在對血管壁進(jìn)行疏通修復(fù)，恢復(fù)血流通暢，其中包括去除血管狹窄處聚集的擁堵物（斑塊），以及給狹窄的血管放置支架予以支撐，恢復(fù)血管正常的周徑等。目前，頸動脈狹窄最常見的治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療和介入治療，其中手術(shù)治療為頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）[17]，通過外科手術(shù)的方法切開頸動脈，再將狹窄部位的斑塊切除掉，手術(shù)需要在全身麻醉下進(jìn)行，容易造成頸部的神經(jīng)損傷和切口感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)。因此，本研究對術(shù)后使用阿托伐他汀作為判斷指標(biāo)，研究兩組患者術(shù)后炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，結(jié)果顯示，術(shù)后口服20 mg阿托伐他汀鈣片比常規(guī)藥物治療能有效地降低血清炎性因子水平，進(jìn)一步抑制血小板的聚集，防止血栓形成，降低狹窄程度和再狹窄率，并顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率，提高了患者的術(shù)后恢復(fù)效果。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，介入治療逐漸代替了手術(shù)治療，介入治療是在局部麻醉下將支架放入血管內(nèi)，相對手術(shù)治療具有創(chuàng)傷小、安全高、時間短等優(yōu)點[18]。但研究結(jié)果顯示，5%左右的患者會在5年之內(nèi)發(fā)生再狹窄，由于介入治療中支架作為一種金屬物質(zhì)，放入血管內(nèi)對血管內(nèi)皮具有一定的刺激性，會導(dǎo)致血管內(nèi)皮出現(xiàn)不同程度的損傷，進(jìn)而發(fā)生血小板不同程度的聚集，最終導(dǎo)致血栓形成[19]。同時，被損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會產(chǎn)生炎性反應(yīng)，使血管內(nèi)的其他細(xì)胞逐漸向損傷部分發(fā)生遷移，使得血管壁出現(xiàn)新的增生和斑塊，導(dǎo)致支架部位再次發(fā)生狹窄[20]。因此，CAS術(shù)后進(jìn)行炎性因子（如IL-8、TNF-α、hs-CRP等）水平的調(diào)節(jié)，可能積極降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[21-22]。阿托伐他汀鈣為臨床上常用藥物，主要的功效之一是治療高膽固醇血癥。研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀鈣可通過抑制動脈血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，從而有效改善血管動脈粥樣硬化[23]。研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣在大鼠模型實驗中不僅可以有效降低血清中的hs-CRP水平，還可不同程度地降低大鼠體內(nèi)丙二醛水平，使得氧自由基不能正常釋放，進(jìn)而產(chǎn)生有效的抗炎作用[24]。研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀鈣治療急性缺血性卒中合并頸動脈狹窄患者，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇改善較為明顯[25]，可作為臨床預(yù)測腦血管疾病的重要指標(biāo)，說明了阿托伐他汀鈣在頸動脈狹窄治療中的重要性。

綜上所述，CAS術(shù)后使用阿托伐他汀鈣不僅可以降低頸動脈狹窄患者的炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少血栓形成，還可以降低頸動脈再狹窄事件的發(fā)生率及其并發(fā)癥發(fā)生率，給患者的預(yù)后帶來了積極有利的影響，值得在臨床上大力推廣。