吉西他濱聯(lián)合順鉑聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡受體1抗體免疫治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有效性及安全性分析

林 冰， 周 平， 劉 沙， 張 爽， 林先桃， 楊 屏， 王發(fā)鵬

1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 放療科，海南 ?？?570102；2.海南省腫瘤醫(yī)院 放療科，海南 ?？?570300

鼻咽癌為常見頭頸部腫瘤，約75%患者就診時(shí)已是中晚期，以放化療結(jié)合的綜合治療為首選治療方案，5年生存率可達(dá)80%，但仍有部分患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)［1］。綜合治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者預(yù)后較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的姑息性化療仍為目前首選方案。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）的療效與耐受性優(yōu)于其他方案，目的在于減輕患者癥狀，延長生存期［2］。程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed death-1，PD-1）／程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand-1，PD-L1）單抗被證實(shí)具有明顯抗腫瘤作用，但抗PD-1免疫治療在鼻咽癌治療領(lǐng)域的起步較晚，直到2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南才正式推薦PD-1抑制劑用于復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移鼻咽癌的臨床治療［3-4］。本研究旨在探討GP方案聯(lián)合PD-1抗體免疫治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的有效性與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年2月至2022年2月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院與海南省腫瘤醫(yī)院收治的98例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組與B組，每組各49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：治療前至少有1個(gè)可測量的客觀病灶；年齡18～75歲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)治療藥物過敏者；伴器官功能障礙、呼吸道疾病或不能控制的高血壓、糖尿病等慢性疾病者；伴嚴(yán)重活動(dòng)性出血或感染、周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、精神疾者。A組：男性32例，女性17例；平均年齡（52.25±5.98）歲；轉(zhuǎn)移灶（2.85±0.41）個(gè)。B組：男性34例，女性15例；平均年齡（50.28±6.32）歲；轉(zhuǎn)移灶（2.78±0.37）個(gè)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組患者采用GP方案治療：吉西他濱1.0 g／m2，溶于100 ml生理鹽水靜脈滴注；順鉑70 mg／m2加入500 ml生理鹽水靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期。靜脈滴注前30 min，使用5-羥色胺3受體拮抗藥預(yù)防嘔吐并給充分水化，常規(guī)給予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁抗過敏，并適當(dāng)補(bǔ)液、水化利尿等。B組患者在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抗體免疫治療。特瑞普利單抗（蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180015，規(guī)格0.24 g）240 mg，靜脈滴注。至少化療2個(gè)周期。行磁共振、CT等影像學(xué)檢查。治療期間每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)。結(jié)合實(shí)際情況給予止吐藥物、降壓藥物及營養(yǎng)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 檢測并比較兩組患者CD3+、CD4+／CD8+、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）等外周血免疫指標(biāo)。截至2021年10月，記錄兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）、總生存時(shí)間（overall survival，OS），采用Kaplan-Meier法繪制OS與PFS的生存曲線。記錄并比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：完全緩解（complete remission，CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial remission，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR或長徑有增加但未達(dá)進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD，基線病灶長徑總和縮小≥20%或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)／總例數(shù)×100%

疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)／總例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（百分率）表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者ORR高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效／例（百分率／%）

2.2 兩組患者外周血免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的外周血CD3+、CD4+／CD8+、NK比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+／CD8+較治療前均升高，NK較治療前降低，且B組CD3+、CD4+／CD8+均高于A組，NK低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者外周血免疫指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者外周血免疫指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05

組別CD3+ CD4+／CD8+ NK治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 64.19%±4.38% 66.99%±4.83%① 1.29±0.22 1.36±0.26① 23.42%±4.61% 20.26%±2.62%①B組 64.48%±4.01% 68.79%±4.75%① 1.31±0.21 1.52±0.29① 23.29%±4.33% 18.32%±2.48%①t值 0.342 2.045 0.460 2.876 0.144 3.368 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生存分析 兩組患者均完成隨訪，無脫落病例。A組：PFS 2～7個(gè)月，中位PFS（4.37±1.01）個(gè)月；OS 7～12個(gè)月，中位OS（9.87±2.99）個(gè)月。B組：PFS 3～8個(gè)月，中位PFS（5.14±1.06）個(gè)月；OS 9～16個(gè)月，中位OS（12.31±3.23）個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，B組患者中位PFS、OS均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1、2。

圖1 兩組患者PFS的Kaplan-Meier曲線

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者貧血、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、高血壓、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較／例（百分率／%）

圖2 兩組患者OS的Kaplan-Meier曲線

3 討論

腫瘤一旦轉(zhuǎn)移意味著疾病由局部病變轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇约膊?，臨床治療以姑息性化療為主，但由于既往治療時(shí)已使用各類化療藥物，藥物敏感性降低，往往治療效果欠佳［6-7］。鼻咽癌化療敏感，中位OS僅10～15個(gè)月。本研究中，B組患者在單純GP化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抗體免疫治療，ORR由24.49%提高至44.90%，近期療效獲得提高，與國外有關(guān)研究結(jié)論一致［8］。目前認(rèn)為，PD-1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上均有表達(dá)［9-10］。因此，使用PD-1抗體用于惡性腫瘤的治療可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫的途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，協(xié)同化療強(qiáng)化治療效果。正常機(jī)理下，機(jī)體免疫系統(tǒng)可特異性識(shí)別和摧毀突變細(xì)胞，阻止腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展。但部分腫瘤細(xì)胞可通過免疫逃逸機(jī)制免受防御機(jī)制的殺傷，使腫瘤細(xì)胞不斷增殖。T細(xì)胞是免疫應(yīng)答的重要組成，需在多種共刺激分子的參與下發(fā)揮正常生理功能［11］。共刺激分子的異常表達(dá)會(huì)抑制T細(xì)胞生理功能，并在T細(xì)胞接觸抗原后抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生及效應(yīng)T細(xì)胞的激活，抑制T細(xì)胞活性并使T細(xì)胞耗竭，造成病理性免疫耐受，使機(jī)體無法發(fā)揮正常免疫功能，為腫瘤細(xì)胞提供免疫逃逸的條件［12］。PD-1主要表達(dá)于CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表面，作為一種共刺激分子，其可與PD-L1結(jié)合后可介導(dǎo)PD-1／PD-L1信號(hào)通路，阻礙T細(xì)胞活化并誘導(dǎo)其功能失活，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，從而參與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，使腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體免疫細(xì)胞的攻擊進(jìn)而無限增殖［13］。有研究認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答是抗腫瘤免疫的重要組成，T細(xì)胞亞群的變化可有效反映治療方式對(duì)機(jī)體的影響［14］。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+／CD8+較治療前均升高，NK較治療前降低，且B組CD3+、CD4+／CD8+均高于A組，NK均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示PD-1抗體免疫治療可有效提高T淋巴細(xì)胞活性。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的外周血中存在T細(xì)胞表面共抑制分子PD-1過表達(dá)現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞可能是通過上調(diào)共抑制分子PD-1表達(dá)來抑制T淋巴細(xì)胞的活化增殖，從而削弱T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)［15-16］。本研究結(jié)果顯示，B組患者中位PFS與中位OS均長于A組。這提示，PD-1抗體免疫治療可延長轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的中位PFS與中位OS，考慮與PD-1抗體提高了T淋巴細(xì)胞活性，并強(qiáng)化了抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。有研究認(rèn)為，以抗PD-1／PD-L1通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是激活抗腫瘤免疫活性的有效手段［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體的治療效果與免疫組化檢測出的PD-1表達(dá)水平有明顯相關(guān)性，且患者基礎(chǔ)營養(yǎng)水平、炎癥狀態(tài)、腫瘤細(xì)胞乏氧程度等也被證實(shí)可能會(huì)影響免疫療效［18］。本研究中，兩組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、高血壓、白細(xì)胞減少，但程度并不嚴(yán)重，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。這表明，PD-1抗體在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者顯示出可接受的安全性。

綜上所述，GP方案聯(lián)合PD-1抗體免疫治療可提高轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的ORR，延長PFS與OS，且安全性較高。