腦白質(zhì)損傷的危險(xiǎn)因素與中醫(yī)證型特征分析

任甫卿，陳 路，郝慧霏，韓 剛

隨著核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像技術(shù)的發(fā)展，腦白質(zhì)損傷(white matter lesions，WML)在臨床檢出率越來越高。WML常導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，同時(shí)增加癡呆、腦梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)，WML作為腦衰老、神經(jīng)變性和癡呆癥的標(biāo)志物受到越來越多關(guān)注[1]。因此，尋找WML發(fā)生的危險(xiǎn)因素可降低病人腦卒中、癡呆和死亡發(fā)生率。本研究旨在分析WML的相關(guān)危險(xiǎn)因素及與中醫(yī)證型分布情況，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2020年9月我院收治的WML病人194例，其中男129例，女65例；年齡35～92(66.9±11.3)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合全國第五屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[2]，同時(shí)完成顱腦MRI檢查。WML嚴(yán)重程度采用Fazekas量表分級[3]：腦白質(zhì)高信號(WMH)在MRI T2加權(quán)成像(T2WI)或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上可見，通常分為兩類，腦室旁WMH(PVWMH)是與側(cè)腦室相鄰的WMH；腦深部 WMH(DWMH)為遠(yuǎn)側(cè)的WMH。PVWMH分級：0級為正常，1級為帽狀或細(xì)鉛筆狀，2級為光滑光暈，3級為不規(guī)則PVWMH向深部白質(zhì)延伸；DWMH分級：0級為正常，1級為點(diǎn)狀病灶，2級為病灶開始融合，3級為大面積融合。其中0級或1級為無或輕度，2級或3級為中度或重度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并神經(jīng)系統(tǒng)變性疾??；合并腫瘤或特異性感染；合并腦部外傷或腦積水；合并其他原因，如脫髓鞘性、遺傳性、中毒、感染性、先天及營養(yǎng)代謝性等可能造成的白質(zhì)病變其他疾病(如多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、放射性腦病、中毒、炎癥、特異性腦白質(zhì)疾病等白質(zhì)變性疾病)；孕婦或哺乳期婦女；臨床資料不完整；不能配合完成頭部MRI檢查及中醫(yī)四診信息采集。

1.4 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證分型參照《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)》[4]，包括痰瘀滯絡(luò)證、肝腎虧虛證、風(fēng)痰阻絡(luò)證、風(fēng)陽上擾證、氣虛血瘀證。

1.5 方法 根據(jù)病人病歷收集一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、腦梗死、腔隙性腦梗死、腦出血等病史；臨床資料包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、清蛋白、血肌酐、頸動(dòng)脈狹窄。入院后24 h內(nèi)采集空腹靜脈血，對所有病人行血常規(guī)、生化指標(biāo)(血糖、肝腎功能、血脂全項(xiàng)、電解質(zhì)等)、凝血指標(biāo)(凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原)、免疫指標(biāo)等檢查。所有病人接受腦MRI檢查(Siemens MAGNETOM Verio 3.0 T-MRI掃描儀)，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，自旋回波序列頭部T1加權(quán)成像(T1WI)、T2WI、FLAIR橫斷面掃描。T1WI[重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間(TR/TE)為450/8.9 ms]，T2WI(TR/TE為5 000/87 ms)，F(xiàn)LAIR(TR/TE為8 500/88 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間2 000 ms)。由2名神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師在不知臨床資料情況下進(jìn)行WML評分。

2 結(jié) 果

2.1 不同白質(zhì)病變病人臨床資料比較(見表1)

表1 不同白質(zhì)病變病人臨床資料比較

2.2 WML影響因素的Logistic回歸分析 采用Enter法對不同白質(zhì)病變影響因素(年齡構(gòu)成比、高脂血癥、清蛋白)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡41～60歲、61～80歲為WML發(fā)病的危險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2 WML影響因素的Logistic回歸分析

2.3 不同白質(zhì)病變病人中醫(yī)證型分布 194例病人中，痰瘀滯絡(luò)證86例，肝腎虧虛證28例，風(fēng)痰阻絡(luò)證26例，風(fēng)陽上擾證34例，氣虛血瘀證20例，其中痰瘀滯絡(luò)證最多。分析各中醫(yī)證型與WML的關(guān)系，采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)，各WML病人中醫(yī)證型分布，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.617，P=0.158)。WML中醫(yī)證型分布見表3。

表3 不同白質(zhì)病變病人中醫(yī)證型分布 單位：例(%)

3 討 論

有研究顯示，65歲以上老年人群中WML發(fā)生>92%[5]。典型的WML頭顱CT表現(xiàn)為雙側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)對稱區(qū)域低密度影，或MRI-T2、FLAIR加權(quán)像上出現(xiàn)白質(zhì)高信號區(qū)域。WML的發(fā)病機(jī)制尚未明確，發(fā)病原因是多因素的，部分危險(xiǎn)因素是可干預(yù)性的，部分不可干預(yù)?？赡苁怯捎谘軆?nèi)皮功能障礙、血腦屏障、缺血性動(dòng)脈硬化、慢性腦缺血/低灌注損傷造成[6]，缺血性低灌注及血腦屏障破壞導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子由血管內(nèi)進(jìn)入到腦實(shí)質(zhì)，激活局部小膠質(zhì)細(xì)胞，募集循環(huán)中巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步加劇腦組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，造成腦白質(zhì)損傷[7]。目前WML確切的危險(xiǎn)因素為年齡和高血壓[8-10]，其他潛在危險(xiǎn)因素缺乏足夠證據(jù)，其中可干預(yù)性的危險(xiǎn)因素對防治WML有重要的臨床意義。

多項(xiàng)研究顯示，PVWMH、DWMH的危險(xiǎn)因素不同[11-12]。既往研究側(cè)重于WML患病與否，忽視了WML的分類，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。本研究根據(jù)影像特征將194例病人采用PVWMH、DWMH和WMH 3種成分，結(jié)果顯示：年齡、高脂血癥、清蛋白3種因素是共同的影響因素。不同類型病人危險(xiǎn)因素不同(腦梗死、冠心病、HDL-C)，雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但并非共同的影響因素。故進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡是WML的獨(dú)立影響因素。隨著年齡增長，腦白質(zhì)內(nèi)髓鞘堿性蛋白和卵磷脂逐漸減少，繼而出現(xiàn)脫髓鞘改變。有研究表明，每增加1歲，WML發(fā)病率增加3倍[8]。一項(xiàng)觀察性前瞻性隊(duì)列研究表明，年齡是主要的危險(xiǎn)因素[9]。長期慢性高血壓引起顱內(nèi)小動(dòng)脈及分支小動(dòng)脈管壁增厚、纖維素性壞死、透明膜變等病理改變，從而引起腦組織缺血、壞死[10]。病變累積到一定程度引起腦深部白質(zhì)缺血損傷，出現(xiàn)缺血缺氧性脫髓鞘改變，甚至發(fā)生腔隙性腦梗死。Chesebro等[13]研究顯示，WMH與高血壓病人夜間血壓控制不佳有關(guān)。Yang等[14]研究顯示，運(yùn)動(dòng)過程中收縮壓峰值升高與WML(尤其是血壓正常的受試者)相關(guān)。上述研究提示預(yù)防及控制高血壓是防治WML的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)證型分布以痰瘀滯絡(luò)證為主，共86例，其余各證型依次為肝腎虧虛證28例，風(fēng)痰阻絡(luò)證26例，風(fēng)陽上擾證34例，氣虛血瘀證20例。然而中醫(yī)證候分布與WML無明顯關(guān)系，可能原因是WML病因復(fù)雜，非單一證候致病包含諸多兼夾證，需進(jìn)一步研究證實(shí)?！鹅`樞·經(jīng)脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，說明腎之先天精氣化生腦髓，腎主骨生髓與腦相通，腦為髓之海，腎精和腦髓的充盈與否有密切性?！鹅`樞·五癃津液別論》記載：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓”。年高者多肝腎虧虛，精血缺乏生化之源，五臟失養(yǎng)引起腦功能失調(diào)。補(bǔ)腎益智的治則在中醫(yī)體系中居于重要地位，既往研究已發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉對衰老和與年齡有關(guān)的疾病具有保護(hù)作用，肉蓯蓉中的苯乙醇苷上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)-3和熱休克蛋白(HSP)-16.2的表達(dá)，抑制Aβ蛋白聚集誘導(dǎo)的蛋白毒性，從而延長了秀麗隱桿線蟲壽命[15]。居博偉等[16]研究顯示，肉蓯蓉苯乙醇苷通過下調(diào)小鼠海馬腦區(qū)Aβ1-42、Aβ1-40蛋白表達(dá)，從而影響Aβ級聯(lián)反應(yīng)以保護(hù)神經(jīng)元，發(fā)揮拮抗阿爾茨海默病的作用。氣血兩虛證病人由于氣虛血行無力，血液循環(huán)緩慢，導(dǎo)致慢性腦缺血/低灌注損傷，易發(fā)生WML。人參具有補(bǔ)五臟、安精神、止驚悸、明目、開心益智、延年益壽的功效?，F(xiàn)代藥物研究顯示，人參具有保護(hù)營養(yǎng)神經(jīng)的作用，可能機(jī)制是人參皂苷Rb1調(diào)節(jié)乳酸和γ-氨基丁酸[17]、人參皂苷Rb3聯(lián)合β-細(xì)辛醚發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗海馬組織凋亡的作用[18]。由于長期情志內(nèi)傷導(dǎo)致的氣郁化火、肝陰耗傷及因房事過度導(dǎo)致的腎陰虧虛、肝木失榮，引動(dòng)肝風(fēng)，風(fēng)邪夾痰、火之邪氣上擾清竅，病人出現(xiàn)眩暈、健忘、善忘、半身不遂等癥狀。肝陽上亢證可由天麻鉤藤飲主治，天麻鉤藤飲通過改善血管內(nèi)皮功能，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善自主神經(jīng)系統(tǒng)功能等，提高臨床療效[19]；平素嗜食肥甘厚味，脾氣損傷導(dǎo)致聚濕生痰。痰濕日久阻礙氣機(jī)成瘀，痰瘀互結(jié)，阻塞脈道，故而發(fā)病。半夏白術(shù)天麻湯[20]可有效促進(jìn)病人內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，提高分泌血管內(nèi)皮生長因子、一氧化氮表達(dá)，改善病人血管內(nèi)皮功能。王帥等[21]研究顯示，血府逐瘀膠囊在腦缺血再灌注損傷時(shí)可發(fā)揮腦保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，性別、糖尿病、Hcy水平等對PVWMH、DWMH、WMH風(fēng)險(xiǎn)均無顯著影響，與相關(guān)研究結(jié)果[22-24]不一致，可能是由于WML發(fā)病不同于一般腦血管病，有自身特點(diǎn)，因此，今后需進(jìn)一步研究這些危險(xiǎn)因素在WML的發(fā)生發(fā)展過程中起到的聯(lián)合作用。

綜上所述，年齡41～60歲、61～80歲是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，痰瘀滯絡(luò)證是WML常見的中醫(yī)證型。性別、糖尿病、Hcy水平、中醫(yī)證候等因素與WML的關(guān)系有待進(jìn)一步研究明確。