β-受體阻滯劑對瓣膜置換術(shù)后病人心臟功能、心臟結(jié)構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響

龔 晟，張 強(qiáng)，馬 蓉

瓣膜性心臟病是一種臨床常見的心臟病，以風(fēng)濕熱導(dǎo)致的瓣膜損害發(fā)病率最高，約占70%，近年來，隨著我國人口老齡化結(jié)構(gòu)加劇，由冠心病、心肌梗死后引起的瓣膜性心臟病較常見[1]。雖然經(jīng)瓣膜置換術(shù)治療后病人心臟功能得到改善，但部分病人由于病程長、術(shù)前心功能差等原因，術(shù)后完全恢復(fù)正?？赡苄枰粋€漫長的過程，尤其是對一些重癥瓣膜病病人，心臟功能可能得不到恢復(fù)[2-3]。有研究顯示，瓣膜置換術(shù)后應(yīng)用藥物輔助治療可有效縮短術(shù)后病人心臟功能恢復(fù)時間，降低恢復(fù)程度[4-5]。瓣膜性心臟病病人主要問題是瓣膜存在機(jī)械性損傷，治療的關(guān)鍵是修復(fù)瓣膜損傷，改善心臟功能及結(jié)構(gòu)，但目前臨床關(guān)于應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑改善瓣膜性心臟病病人心力衰竭病程及預(yù)后的研究較少。本研究觀察β-受體阻滯劑對瓣膜置換術(shù)后病人心臟功能、心臟結(jié)構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年10月我院成功完成瓣膜置換術(shù)的病人100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心臟彩超確診為瓣膜性心臟病病人；年齡>18歲；首次行瓣膜置換術(shù)且手術(shù)順利完成，美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級[6]Ⅱ級或Ⅲ級；無其他嚴(yán)重疾病，無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；臨床病例資料完整；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人或家屬均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；凝血功能障礙；精神異常；對相關(guān)藥物過敏；依從性差及用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組50例，男22例，女28例；年齡35～64(49.55±6.43)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級23例；病因：風(fēng)濕性心臟病38例，先天性心臟病8例，退行性心臟病4例；手術(shù)類型：二尖瓣置換31例，主動脈瓣置換12例，聯(lián)合瓣膜置換7例。觀察組50例，男23例，女27例；年齡35～65(50.16±6.68)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級25例；病因：風(fēng)濕性心臟病37例，先天性心臟病8例，退行性心臟病5例；手術(shù)類型：二尖瓣置換33例，主動脈瓣置換9例，聯(lián)合瓣膜置換8 例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人均行瓣膜置換術(shù)，采用氣管插管聯(lián)合硬膜外麻醉，切口位置位于胸骨正中及右4或右5肋間前外側(cè)處，采用淺低溫體外循環(huán)，中度血液稀釋，心肌保護(hù)液為4∶1含血晶體停跳液，根據(jù)主動脈置換或探查情況由升主動脈根部或從左、右冠狀動脈口灌注，采用膜式氧合器，根據(jù)病人病因，行二尖瓣置換(采用連續(xù)縫合，盡量保留后瓣)、主動脈瓣置換(采用間斷褥式縫合)或聯(lián)合瓣膜置換，均為進(jìn)口ATS人工機(jī)械瓣膜(Medtronic ATS Medical，Inc)。術(shù)中放置心包、縱隔及右側(cè)胸腔引流管，術(shù)后送入ICU監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)時間(3.35±1.14)d，術(shù)后24～48 h拔除氣管插管，并開始服用藥物治療。對照組采用強(qiáng)心、利尿及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療，給予氫氯噻嗪(山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H14020796)每日0.25 mg；地高辛(賽諾菲杭州制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021738)每日0.25 mg；卡托普利(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020747)，根據(jù)病情由每次6.25 mg逐漸增加到每次25 mg，每日3次口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予酒石酸美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32025391)治療，根據(jù)病情由每次6.25 mg逐漸增加到每次25 mg，每日2次口服。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄并比較兩組術(shù)前、術(shù)后2周、4周、8周及16周左房內(nèi)徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心房利鈉肽(ANP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)變化情況。LAD、LVEDD、LVEF采用心臟超聲進(jìn)行測定，ANP、AngⅡ及ALD采用放射免疫分析法進(jìn)行檢測。分別于術(shù)前、術(shù)后2周、4周、8周及16周采集病人空腹外周靜脈血3 mL，置于含有抗凝劑的試管中，4 ℃下靜置60 min，以2 500 r/min離心10 min后取血漿，-80 ℃冰箱保存待用。ANP、AngⅡ及ALD相關(guān)試劑盒均購自武漢明德生物科技，操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)前及術(shù)后LAD比較 兩組術(shù)前LAD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后LAD均呈進(jìn)行性降低，術(shù)后2周與術(shù)前LAD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后4周、8周及16周與術(shù)前LAD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，術(shù)后8周及16周與術(shù)后2周LAD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組術(shù)后4周、8周及16周LAD均低于對照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組術(shù)前及術(shù)后LAD比較(±s) 單位：mm

2.2 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEDD比較 兩組術(shù)前LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后LVEDD總體呈降低趨勢，術(shù)后2周、4周、8周及16周與術(shù)前LVEDD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組術(shù)后2周、4周、8周及16周LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEDD比較(±s) 單位：mm

2.3 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEF比較 兩組術(shù)前與術(shù)后2周、4周、8周LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)前、術(shù)后16周LVEF升高，與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組術(shù)前、術(shù)后2周、4周、8周及16周LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后LVEF比較(±s) 單位：%

2.4 兩組術(shù)前及術(shù)后ANP水平比較 兩組術(shù)前ANP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后ANP水平呈降低趨勢，術(shù)后2周與術(shù)前ANP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后4周、8周及16周與術(shù)前ANP比較(P<0.01)，術(shù)后8周及16周與術(shù)后2周ANP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組術(shù)后4周、8周及16周ANP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組術(shù)前及術(shù)后ANP水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.5 兩組術(shù)前及術(shù)后AngⅡ水平比較 兩組術(shù)前AngⅡ水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后AngⅡ水平總體呈下降趨勢，術(shù)后2周與術(shù)前AngⅡ水平比較(P<0.05)，術(shù)后4周、8周及16周與術(shù)前AngⅡ水平比較(P<0.01)，術(shù)后8周及16周與術(shù)后2周AngⅡ水平比較(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組術(shù)后4周、8周及16周AngⅡ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組術(shù)前及術(shù)后AngⅡ水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.6 兩組術(shù)前及術(shù)后ALD水平比較 兩組術(shù)前ALD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后ALD水平總下降趨勢，術(shù)后2周與術(shù)前ALD水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后4周、8周及16周與術(shù)前ALD水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，術(shù)后8周及16周與術(shù)后2周ALD水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組術(shù)后2周、4周、8周及16周ALD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組術(shù)前及術(shù)后ALD水平比較(±s) 單位：ng/mL

3 討 論

目前，已明確心肌重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的重要病理機(jī)制，心肌重構(gòu)過程包括一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制，美國心臟病學(xué)會(ACC)、歐洲心臟病學(xué)會(ESC)等發(fā)表的多項關(guān)于心力衰竭的研究顯示，多種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑與心肌重構(gòu)關(guān)系密切，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)激活，可加快心肌重構(gòu)過程，同時也是心力衰竭惡化的重要原因[7-8]。因此，如何有效抑制被過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對防止或延緩心肌重構(gòu)，降低心力衰竭發(fā)病率及改善病人預(yù)后具有重要的臨床意義。人工心臟瓣膜置換術(shù)雖然能改善受損的心臟瓣膜結(jié)構(gòu)，但對多種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑改善較緩慢，因此，應(yīng)用藥物輔助治療顯得至關(guān)重要。

臨床研究中，瓣膜置換術(shù)后除給予強(qiáng)心、利尿等常規(guī)治療外，ACEI認(rèn)為是治療心力衰竭的首選藥物，相關(guān)研究顯示，ACEI在改善左室功能，降低心臟充盈壓，增加心排血量、LVEF和心臟指數(shù)，延緩血管壁和心室壁肥厚，預(yù)防心臟肥大，降低住院及死亡風(fēng)險方面有明顯療效[9-11]。β-受體阻滯劑是一類可選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體激動作用的藥物類型，通過有效拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和過度激活的神經(jīng)體液因子，從而延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心臟功能，發(fā)揮改善內(nèi)源性心肌功能的生物學(xué)作用[12]。有研究顯示，ACEI與β-受體阻滯劑聯(lián)合治療心力衰竭的療效優(yōu)于ACEI單獨用藥[13]。本研究觀察組在瓣膜置換術(shù)后強(qiáng)心、利尿及ACEI應(yīng)用基礎(chǔ)上，采用β-受體阻滯劑治療，取得了良好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，用藥2周，病人LAD、LVEDD均得到改善，術(shù)后16周后，LVEF得到提高。同時，觀察組術(shù)后4周、8周及16周LAD優(yōu)于對照組，與馮耀光等[14]報道結(jié)果一致。提示β-受體阻滯劑對瓣膜置換術(shù)后病人LAD改善更佳，兩組術(shù)后LVEDD、LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能與多數(shù)病人病程較長，心肌纖維化病變，左室長期處于低負(fù)荷狀態(tài)，心排血量降低，從而造成逆轉(zhuǎn)難度較大[15]。

有研究表明，心力衰竭發(fā)生時體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，大量神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌并釋放入血，是導(dǎo)致病人心室重構(gòu)及心力衰竭惡化的重要原因[16]。ANP主要是由心房細(xì)胞分泌的，可擴(kuò)張血管，抑制血管升壓素、腎素、醛固酮分泌，減少交感神經(jīng)的血管收縮作用，ANP水平與心功能密切相關(guān)[17]。AngⅡ、ALD是由RAAS分泌的，病人心力衰竭發(fā)作時，血漿腎素水平升高，RAAS被激活，AngⅡ、ALD大量分泌并釋放，其水平越高提示病人預(yù)后不良風(fēng)險越高[18-19]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后ANP、AngⅡ及ALD水平均呈進(jìn)行性下降，ACEI或ACEI聯(lián)合β-受體阻滯劑均可改善瓣膜置換術(shù)后病人神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平。觀察組術(shù)后4周、8周及16周ANP、AngⅡ水平低于對照組，提示ACEI聯(lián)合β-受體阻滯劑對病人術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改善療效更佳。分析與β-受體阻滯劑拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS過度激活有關(guān)。兩組術(shù)后4周、8周及16周ALD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因尚不明確，今后臨床研究需進(jìn)一步深入分析。

綜上所述，β-受體阻滯劑可促進(jìn)人工瓣膜置換術(shù)病人術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平下降，改善心臟功能及心臟結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)過程。