丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平對妊娠期高血壓病人PECAM-1、AGEs表達(dá)的影響

邵慧真，劉 雪，李 超

妊娠期高血壓是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅母嬰健康的疾病，主要發(fā)生于妊娠中晚期，也是導(dǎo)致我國孕婦死亡的第二大疾病[1]。目前，妊娠期高血壓治療的主要目的是預(yù)防重度子癇前期和子癇發(fā)生，同時降低母兒圍生期發(fā)病率和死亡率，臨床常應(yīng)用降壓藥和解痙藥聯(lián)合治療[2]。硫酸鎂是治療妊娠期高血壓疾病的常用藥物，解痙效果好，長期大量使用易產(chǎn)生中毒、呼吸抑制等不良反應(yīng)，且對血壓控制療效相對較差[3]。丹參川芎嗪是由川芎嗪和丹參素組成的復(fù)方制劑，能活血化瘀，通過擴(kuò)張小動脈改善微循環(huán)，同時緩解動脈痙攣，降低血壓并減少血漿滲出，在腦血管疾病、糖尿病及肺部疾病中應(yīng)用廣泛。王曉君等[4]采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼卡地平治療妊娠期高血壓，結(jié)果顯示，丹參川芎嗪與尼卡地平有協(xié)同降壓作用，同時改善胎盤血流。尼莫地平與尼卡地平均屬于鈣離子拮抗劑，降壓效果顯著，同時可改善妊娠期高血壓外周血液循環(huán)，且對胎兒無明顯副作用[5]。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(platelet endothelial cell adhesion molecules-1，PECAM-1)是細(xì)胞表面的一種糖蛋白。有研究顯示，妊娠期高血壓病人血清PECAM-1水平隨著病情發(fā)展不斷降低[6]，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是PECAM-1降低的主要原因，提示PECAM-1與疾病發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)是還原單糖與脂類、蛋白質(zhì)等發(fā)生非糖化反應(yīng)形成的混合物，有研究顯示，妊娠期高血壓病人AGEs水平較正常妊娠女性明顯升高，提示激活A(yù)GEs可能與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[7]。上述指標(biāo)變化與妊娠期高血壓病人發(fā)病機(jī)制及預(yù)后關(guān)系密切。本研究采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平對妊娠期高血壓病人進(jìn)行治療，觀察對PECAM-1、AGEs表達(dá)的影響，以期為妊娠期高血壓的臨床治療提供參考依據(jù)和治療新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2019年8月邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院收治的150例妊娠期高血壓病人，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各75例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，病人或家屬對本研究均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《妊娠期高血壓疾病分類、診斷和管理指南》[8]中妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院前未接受過治療；妊娠超過20周，首次出現(xiàn)高血壓；單胎妊娠。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠前合并糖尿病、血脂異常、高血壓等疾??；伴有其他嚴(yán)重心腦血管或肝、腎、肺等系統(tǒng)疾病；其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性高血壓；合并惡性腫瘤等。

1.4 治療方法 兩組均接受妊娠期高血壓的常規(guī)治療，包括護(hù)理、限制水鈉攝入量、臥床休息、補(bǔ)充熱量、蛋白質(zhì)、維生素，定期監(jiān)測胎兒胎心變化，定期測量血壓變化。對照組給予硫酸鎂注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020994，規(guī)格：每支10 mL)60 mL加入5%葡萄糖注射液1 000 mL靜脈輸注，每日1次；鹽酸拉貝洛爾(鄭州凱利藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41024906)50 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈輸注，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用尼莫地平注射液(通化神源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20056408，規(guī)格：每支4 mg)12 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈輸注，每日1次，滴速(0.5～1.0)mg/h；丹參川芎嗪注射液(吉林四長制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22026448，規(guī)格：每支5 mg)10 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組均治療2周，給藥過程中監(jiān)測孕婦血液Mg2+濃度，避免Mg2+中毒。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]評定治療后臨床療效。治愈：治療后血壓正常，癥狀消失；顯效：治療后血壓正常，癥狀明顯改善；有效：治療后血壓基本正常，癥狀得到控制；無效：治療后血壓持續(xù)異常，癥狀無緩解?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 常規(guī)臨床指標(biāo) 分別于治療前后記錄兩組心率、血壓和24 h尿蛋白水平。

1.5.3 血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血5 mL，應(yīng)用賽默飛離心機(jī)[ST40，賽默飛世爾科技(中國)有限公司]以3 000 r/min離心10 min，分離取血清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清PECAM-1、AGEs水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物耗材有限公司。

1.5.4 用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察并記錄兩組用藥期間低血壓、惡心嘔吐、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(92.00%與72.00%，P=0.001)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白比較 治療前，兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血壓、動脈壓、心率及24 h尿蛋白比較(±s)

2.3 兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較 治療前，兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PECAM-1水平較治療前增高，AGEs水平較治療前降低，且觀察組血清PECAM-1水平高于對照組，AGEs水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組血清PECAM-1、AGEs水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

妊娠期高血壓是妊娠期特有的一種疾病，發(fā)病率占妊娠期女性的2%～8%，主要臨床表現(xiàn)為尿蛋白含量增加、血壓升高、抽搐、昏迷和心力衰竭等癥狀，嚴(yán)重者甚至可能造成其他臟器功能損害[10]。全身小動脈痙攣是妊娠期高血壓的基本病理變化，病因尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與胎盤著床、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷與激活腎素、血管緊張素系統(tǒng)等有關(guān)，其中血管內(nèi)皮損傷和血管內(nèi)皮功能障礙是重要的影響因素[11]。妊娠期高血壓國際指南指出，治療的基本原則為休息、鎮(zhèn)靜、預(yù)防抽搐、有指證地降壓和利尿、密切監(jiān)測母兒情況，適時終止妊娠，同時針對妊娠期高血壓病人制定個體化治療方案[12]。

目前，妊娠期高血壓的解痙藥物首選硫酸鎂，硫酸鎂中的鎂離子在血液中可拮抗鈣離子釋放，調(diào)控神經(jīng)、肌肉、血管等膽堿酯酶釋放，同時提高孕婦和胎兒血液血紅蛋白對氧氣的親和力，有助于解除骨骼肌和血管痙攣，發(fā)揮解痙作用，但控制血壓效果較慢，鎂離子濃度過高可能對延髓呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用[13]。拉貝洛爾是腎上腺受體阻滯劑，為臨床常用的降壓藥，通過降低外周血管阻力和血壓，同時作用于β受體，緩解冠狀動脈痙攣，降低子癇發(fā)生率，減少胎兒窘迫的發(fā)生[14]。尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可選擇性作用于平滑肌，抑制或減弱平滑肌收縮，擴(kuò)張血管，達(dá)到控制血壓的目的，通過血腦屏障，擴(kuò)張腦血管，改善腦血管痙攣，但不透過胎盤屏障造成胎兒損傷。麥揚青等[15]研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合尼莫地平在提高中晚期妊娠高血壓病人血管順應(yīng)性的同時影響血管內(nèi)皮功能，從而改善孕婦和新生兒結(jié)局。

近年來，中成藥在臨床應(yīng)用廣泛，丹參川芎嗪注射液對各種缺血性心腦血管疾病療效較好，其主要成分為丹參素和川芎嗪，丹參素通過抑制血小板聚集，增加血小板膜流動性，改善血液循環(huán)；川芎嗪通過抗血小板聚集，擴(kuò)張細(xì)小動脈，改善微循環(huán)，同時抑制過氧化物和氧自由基生成，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。馬建林等[16]通過丹參川芎嗪注射液輔助治療頑固性高血壓，結(jié)果顯示，能顯著降低病人血壓，臨床療效較好。

妊娠期高血壓病理變化基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙，PECAM-1作為血管內(nèi)皮生長因子家族中重要成員之一，可介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸或結(jié)合，通過介導(dǎo)活化T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等跨內(nèi)皮細(xì)胞向炎癥部位遷移，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞黏附，影響氧化應(yīng)激反應(yīng)激活白細(xì)胞形成低密度脂蛋白，該脂蛋白具有細(xì)胞毒作用，可阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)行，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，形成缺血-炎癥的惡性循環(huán)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致PECAM-1水平降低，加重病情。王美[17]研究顯示，妊娠期高血壓病人血清PECAM-1水平呈下降趨勢，提示其與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為判斷病人病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。AGEs在炎癥反應(yīng)、血管損傷、氧化應(yīng)激和信號調(diào)控中具有重要作用，AGEs積累引起細(xì)胞外基質(zhì)膠原交聯(lián)過度，從而降低血管順應(yīng)性，與AGEs受體結(jié)合進(jìn)而激活多條信號通路。海長娥等[18]研究顯示，通過檢測妊娠期高血壓病人血清和胎盤中AGEs水平，可輔助判斷氧化應(yīng)激反應(yīng)程度及其對胎兒和孕婦的影響，與妊娠期血壓正常者相比，妊娠高血壓病人AGEs水平顯著增高。因此，研究PECAM-1和AGEs水平變化對探討妊娠期高血壓的機(jī)制有一定的臨床意義。

本研究采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平對妊娠期高血壓病人進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率(92.00%)高于對照組(72.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。進(jìn)一步分析病人血壓、平均動脈壓及24 h尿蛋白水平，結(jié)果顯示，治療后兩組相關(guān)指標(biāo)均有所降低，且觀察組低于對照組。用藥期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為采用丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平治療能有效控制血壓，改善臨床癥狀，療效優(yōu)于硫酸鎂與鹽酸拉貝洛爾治療方案。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清PECAM-1水平均增高，AGEs水平均降低，且觀察組血清PECAM-1水平高于對照組，AGEs水平低于對照組。說明丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平治療方案可有效升高PECAM-1，降低AGEs表達(dá)。分析原因為其阻斷電壓門控鈣離子通道，減輕鈣超載造成的氧化應(yīng)激，對抗超氧離子及氧自由基對血管內(nèi)皮的損傷，改善內(nèi)皮功能，抑制氧化應(yīng)激酶，降低過氧化物水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善病人癥狀和預(yù)后。與既往研究結(jié)果[19-21]一致。

綜上所述，丹參川芎嗪聯(lián)合尼莫地平可有效控制妊娠期高血壓病人血壓，改善血清PECAM-1和AGEs表達(dá)，減少血管內(nèi)皮損傷，改善微循環(huán)。但本研究未對病人進(jìn)行長期隨訪，有待進(jìn)一步深入分析。