血清FGF-23、TGF-β1和sST-2診斷高血壓病人發(fā)生腎損害的臨床價值

楊 輝，孟 偉

高血壓是臨床常見病，是我國心腦血管疾病的主要危險因素，腎臟是高血壓引起靶器官損傷的重要器官之一，且每年高血壓所致的腎功能損害發(fā)病率逐年增高[1]。高血壓腎病早期常無明顯癥狀和體征，常規(guī)檢查表現(xiàn)為陰性，一旦出現(xiàn)腎病，此時腎臟多數(shù)已不可逆轉(zhuǎn)，故早期診斷和早期治療是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵[2]。常規(guī)指標如肌酐、尿素氮、尿微量蛋白等指標常受到多種生理因素的影響。胱抑素C(CysC)雖能反映腎小球濾過功能[3]，但不能完全體現(xiàn)高血壓對腎臟的多種損害。成纖維細胞生長因子(FGF)-23在高血壓和腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展均發(fā)揮重要的作用，并發(fā)現(xiàn)其水平與高血壓腎病嚴重程度呈正相關(guān)[4-5]；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是高血壓病人參與心肌重構(gòu)的重要因子，同時也是反映腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的敏感指標[6]；生長刺激表達基因2(ST2)是白細胞介素1受體家族成員之一，可溶性ST2(sST-2)在血液中能檢測到，且發(fā)現(xiàn)其對診斷高血壓心功能損害具有重要的臨床意義[7]，但對高血壓病人腎損害的診斷效能仍存在爭議。本研究分析血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平診斷高血壓病人發(fā)生腎損害的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年1月我院收治的原發(fā)性高血壓病人204例，作為高血壓組，其中男108例，女96例，年齡35～69(53.76±12.76)歲。根據(jù)高血壓分級標準，204例病人中1級61例，2級67例和3級76例。根據(jù)估算腎小球濾過率(eGFR)將病人分為腎功能正常組107例[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]，輕度腎功能不全組42例[eGFR 60～<90 mL/(min·1.73 m2)]和中重度腎功能不全組55例[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]。選取同期在我院行健康體檢者45名作為對照組，其中男26名，女19名，年齡36～79(52.18±13.45)歲。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 高血壓分級標準 根據(jù)國際高血壓血壓分級：收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥110 mmHg為3級；收縮壓160～179 mmHg，舒張壓100～109 mmHg為2級；收縮壓140～159 mmHg，舒張壓90～99 mmHg為1級。

1.2.2 血液標本留取 病人入院時和對照組體檢時于清晨抽空腹肘部靜脈血約5 mL，將標本靜置約30 min，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為15 cm，留取上清液。

1.2.3 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清，按照試劑盒說明書操作，采用FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC抗體制成固相抗體，將抗體包被微孔板，并將加入含有FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC的待測樣本，形成抗原抗體復(fù)合物及酶結(jié)合物，充分溫育后進行洗滌，并加入顯色劑，終止反應(yīng)，在450 nm處測定OD值，根據(jù)標準曲線計算血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC含量。所有試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.4 觀察指標 觀察高血壓組和對照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平變化；分析血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC水平的關(guān)系及與高血壓分級和腎臟功能關(guān)系；血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平預(yù)測高血壓腎功能損害的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1 高血壓組和對照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 高血壓組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表1。

表1 高血壓組和對照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.2 不同高血壓分級血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 高血壓3級和2級血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于1級病人(P<0.01)，且高血壓3級血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于2級病人(P<0.01)。詳見表2。

表2 不同高血壓分級血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.3 不同腎功能高血壓病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 輕度腎功能不全組和中重度腎功能不全組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于腎功能正常組(P<0.01)，中重度腎功能不全組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于輕度腎功能不全組(P<0.01)。詳見表3。

表3 不同腎功能高血壓病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.4 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2 水平診斷高血壓腎功能損害的效能 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2診斷高血壓病人發(fā)生腎功能損害的效能優(yōu)于CysC。將FGF-23、TGF-β1和sST-2進行二元Logistics分析，詳見表4。回歸方程為0.067×XFGF-23+0.152×XTGF-β1+0.017×XsST-2 -22.99，F(xiàn)GF-23、TGF-β1與sST-2三者聯(lián)合檢測的靈敏度為88.7%，特異度為94.4%，AUC為0.968，優(yōu)于FGF-23、TGF-β1和sST-2。詳見表5、圖1。

表4 高血壓病人發(fā)生腎損害的影響因素分析

表5 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平診斷高血壓腎功能損害的效能

圖1 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC診斷高血壓腎功能損害的ROC曲線圖

2.5 高血壓病人發(fā)生腎功能損害血清FGF-23、TGF-β1和sST-2的相關(guān)性分析 高血壓病人發(fā)生腎功能損害時，血清FGF-23水平與TGF-β1(r=0.687，P<0.01)和sST-2(r=0.726，P<0.01)呈正相關(guān)，血清TGF-β1與sST-2水平呈正相關(guān)(r=0.816，P<0.01)。

3 討 論

高血壓常引起腎功能損害，早期判斷腎功能損害是治療的關(guān)鍵。血清尿素氮、肌酐和內(nèi)生肌酐清除率是臨床常用的反映腎功能的指標，但早期判斷腎功能具有較多的限制，用于判斷Ⅰ期和Ⅱ期腎功能損害無明顯差異。血清CysC優(yōu)于傳統(tǒng)腎功能指標，是目前常用的評價早期腎功能損害的敏感與特異指標。本研究評估FGF-23、TGF-β1、sST-2診斷高血壓腎損害的效能，同時與CysC進行比較。

FGF-23是成纖維細胞生長因子家族成員，主要在成骨細胞表達，隨著血液循環(huán)可到達腎臟，與受體結(jié)合后參與機體的鈣磷代謝，并調(diào)節(jié)甲狀旁腺素分泌，對機體產(chǎn)生生物效應(yīng)[8]。FGF-23通過調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝，與維生素D和甲狀旁腺素形成反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過骨-腎-甲狀旁腺-腸道軸的動態(tài)平衡發(fā)揮對腎臟的調(diào)節(jié)作用[9]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清FGF-23水平高于對照組，且隨著高血壓分級加重而升高，說明FGF-23水平與高血壓嚴重程度有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果[10]一致。同時結(jié)果顯示，中重度腎功能損害組血清FGF-23水平高于輕度腎功能損害組和腎功能正常組，且輕度腎功能損害組高于腎功能正常組。有研究顯示，血清FGF-23水平是慢性腎病嚴重程度和死亡的重要標記物，已用于評價高血壓腎功能損害[11-12]。血清FGF-23水平判斷早期腎損害方面研究較少，本研究結(jié)果顯示，血清FGF-23為135.33 ng/L時，靈敏度為76.3%，特異度79.4%，AUC為0.835，預(yù)測高血壓病人發(fā)生腎功能損害高于CysC，說明血清FGF-23對高血壓發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷效能。

TGF-β1是一種多功能的細胞生長因子，可調(diào)節(jié)細胞生長和分化，參與組織纖維化和瘢痕形成，對免疫反應(yīng)具有明顯的抑制作用[13]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清TGF-β1水平高于對照組，并隨著高血壓分級加重而升高，與文獻報道[14]一致。高血壓病人血清TGF-β1水平升高，且在動物實驗中得到證實[15]。血清TGF-β1參與高血壓心肌重構(gòu)、動脈粥樣硬化的病理生理過程。TGF-β1參與高血壓的機制[16-17]：一方面TGF-β1通過抑制一氧化氮產(chǎn)生，增加縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素產(chǎn)生；另一方面TGF-β1可重塑血管結(jié)構(gòu)增加外周阻力，導(dǎo)致血壓增高，且TGF-β1可增加細胞外間質(zhì)在血管內(nèi)沉積，導(dǎo)致血管順應(yīng)性下降。本研究結(jié)果顯示，血清TGF-β1水平隨著腎功能損害程度增加而升高，說明TGF-β1參與腎臟損害的病理生理過程[18]。TGF-β1引起腎臟細胞肥大，細胞外基質(zhì)過度沉積，導(dǎo)致腎小球肥大發(fā)生腎臟硬化，同時腎臟是降解TGF-β1的重要器官，腎功能損害發(fā)生，機體清除血清TGF-β1能力降低，導(dǎo)致血清TGF-β1水平升高，從而加重腎臟損害[19]。本研究結(jié)果顯示，血清TGF-β1為40.23 μg/L時，靈敏度為77.3%，特異度為87.9%，AUC為0.874，診斷效能高于CysC，說明血清TGF-β1對高血壓病人發(fā)生腎功能損害具有重要的診斷價值。

sST-2是白細胞介素-33的特異度配體，sST-2參與高血壓病人心肌重構(gòu)和心肌纖維化的病理生理過程，且其在心力衰竭的診斷和治療過程具有較高的預(yù)測價值[20]。sST-2為一種機械應(yīng)力產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白，與白細胞介素-33結(jié)合后，可阻斷白細胞介素-33/sST-2信號通路，加重心肌重構(gòu)和心室功能障礙[21]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清sST-2水平高于對照組，且隨著高血壓分級加重而升高，說明血清sST-2水平與高血壓有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清sST-2水平隨著腎功能衰竭嚴重程度增加而升高。血清sST-2與腎功能嚴重程度無明顯相關(guān)性[22]。有研究顯示，血清sST-2水平不受腎功能影響，且對心功能不全病人發(fā)生腎功能不全有一定的預(yù)測價值[23]。本研究結(jié)果顯示，血清sST-2為531.07 μg/L時，靈敏度69.1%，特異度為91.6%，AUC為0.867，高于CysC的診斷效能，說明sST-2對高血壓病人發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷價值。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測FGF-23、TGF-β1和sST-2對血壓病人發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷效能，靈敏度為88.7%，特異度為94.4%，AUC為0.968，優(yōu)于FGF-23、TGF-β1和sST-2單一指標檢測，說明單一指標之間具有一定的互補性。同時相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23、TGF-β1和sST-2兩兩指標之間呈正相關(guān)，具體機制需進一步研究。

綜上所述，血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平與高血壓嚴重程度和腎損害具有明顯相關(guān)性，聯(lián)合檢測有助于提高高血壓病人發(fā)生腎功能損害的早期診斷。