益氣破血化痰方對冠心病室性心律失常病人趨化性細(xì)胞因子、冠狀動脈微循環(huán)和血管內(nèi)皮功能的影響

吳 健，陳智龍，陳建強，吳正國，周 潔，劉 欣

冠心病指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化后引起心血管堵塞，從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧的心臟病，是常見的心血管疾病之一，隨著老齡化和社會生活節(jié)奏加快，我國冠心病發(fā)病率呈逐年升高趨勢。室性心律失常是冠心病的常見并發(fā)癥之一，病人臨床表現(xiàn)差異較大，部分病人無疼痛或不適感，嚴(yán)重心律失?？杉又毓谛牟〔∏椴⒖赡軐?dǎo)致猝死[1-2]。臨床治療室性心律失常主要通過抗心律失常藥物或?qū)Ч苌漕l消融術(shù)等，單純應(yīng)用抗心律失常藥物存在不良反應(yīng)，導(dǎo)管射頻消融術(shù)雖可有效改善心律失常，但對交界性期前收縮及心動過速等治療存在一定的局限性[3]。室性心律失常屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”等范疇，中醫(yī)治療室性心律失常具有獨特的優(yōu)勢。本研究觀察益氣破血化痰方對冠心病室性心律失常病人趨化性細(xì)胞因子、冠狀動脈微循環(huán)和血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年9月于我院治療的102例冠心病室性心律失常病人，采用隨機數(shù)字表法分為中藥聯(lián)合組和常規(guī)治療組。中藥聯(lián)合組51例，男27例，女24例；年齡(62.41±7.33)歲；病程(2.04±0.35)年。常規(guī)治療組51例，男29例，女22例；年齡(63.02±7.59)歲；病程(2.17±0.38)年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2020室性心律失常中國專家共識》[4]中冠心病室性心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：不同病人臨床癥狀存在一定差異，部分病人無明顯癥狀，部分病人表現(xiàn)為心悸、胸悶、心搏驟停等，因心排血量下降引發(fā)的頭暈、乏力、氣促、出汗等。除上述癥狀外，診斷主要依賴心電圖和動態(tài)心電圖檢查，符合以下標(biāo)準(zhǔn)1項或幾項：①提前出現(xiàn)寬大畸形的QRS波群，時限≥0.12 s，寬大的QRS波群前無P波，伴有代償完全間歇；②連續(xù)3次或3次以上的寬大畸形的QRS波群，時限≥0.12 s，持續(xù)時間<30 s，頻率100～250次/min，QRS波群為同一種形態(tài)或有不同形態(tài)(R-R間距周期600～180 ms)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]冠心病痰濁閉阻證、氣虛血瘀證辨證要點擬定氣虛痰瘀證，以胸痛、胸悶、氣短喘促為主癥，以自汗、疲倦乏力、心悸不寧、體胖多痰為次癥，舌脈表現(xiàn)為舌質(zhì)紫黯、舌下脈絡(luò)迂曲、舌淡胖或邊緣有齒印、苔濁膩、脈弦滑或細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為冠心病室性心律失常且中醫(yī)辨證為氣虛痰瘀證的病人；年齡18～70歲；臨床病歷資料記錄完整；病人知情同意參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腦血管疾病、肺功能不全、甲狀腺功能減退、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤等重大疾?。唤?jīng)診斷伴有心房撲動或心房顫動、心室撲動或心室纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯等；合并肺動脈狹窄或主動脈狹窄等；妊娠期或哺乳期婦女；伴有精神障礙或飲酒高度依賴；近期有影響心律失常藥物服用史。

1.5 方法 兩組入院后均行常規(guī)冠心病對癥處理，包括抗血小板聚集、降脂、擴張血管等改善室性心律失常，用藥方案：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：每片100 mg)口服，每次100 mg，每日1次；瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170008，規(guī)格：每片10 mg]口服，每次10 mg，每日1次；單硝酸異山梨酯緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030417，規(guī)格：每片30 mg)口服，每次60 mg，每日1次；鹽酸胺碘酮片[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19993254，規(guī)格：每片0.2 g]口服，前2周內(nèi)每次0.4～1.2 g，每日2次或3次，根據(jù)病人個體反應(yīng)酌情用藥，2周后每日0.2～0.4 g。

中藥聯(lián)合組在上述治療基礎(chǔ)上服用益氣破血化痰方，組方：黃芪20 g，太子參15 g，白術(shù)9 g，桂枝9 g，川芎15 g，丹參9 g，當(dāng)歸9 g，茯苓15 g，法半夏9 g，酸棗仁9 g，瓜蔞12 g，薤白9 g，陳皮9 g，枳殼9 g，厚樸15 g，甘草6 g。由我院中藥房代煎，每日1劑，每劑300 mL，早晚餐后分次溫服。以4周為1個療程，兩組均連續(xù)治療2個療程，療程結(jié)束后統(tǒng)計療效。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定療效，治愈：病人臨床癥狀及心律失常消失，心電圖等實驗室檢查恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：病人臨床癥狀或心律失常發(fā)作間歇時間延長，心電圖等實驗室檢查有改善；未愈：病人臨床癥狀及心律失常無變化。

1.7 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前后各項中醫(yī)癥狀分級量化評分，其中心慌癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計2分、4分、6分，2分為心慌偶發(fā)、休憩后可消失，4分為心慌間或發(fā)生、影響日常生活工作但不嚴(yán)重，6分為心慌頻發(fā)、無法緩解、影響日常生活工作；胸悶癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為胸悶偶發(fā)且癥狀不明顯、休息后可消失，2分為胸悶間或發(fā)生、休息或平復(fù)情緒后可改善、輕微影響日常生活工作但不嚴(yán)重，3分為胸悶頻發(fā)、平躺亦然、伴有刺痛、影響日常生活工作；氣短癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為勞累后發(fā)作、休憩可緩解、不影響日常生活工作，2分為輕微活動即發(fā)作、輕微影響日常生活工作，3分為頻發(fā)且平躺亦氣短、影響生活工作；畏寒肢冷癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為肢體末梢微微發(fā)冷，2分為軀體發(fā)冷、近火可輕微緩解，3分為全身自覺發(fā)冷且外物不可緩解；神倦體乏癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為精神不振、氣力較差、休憩后可緩解，2分為精神疲憊、全身無力、勉強進行工作生活，3分為精神和氣力均嚴(yán)重疲乏、需臥床且難以進行生活工作；頭暈癥狀根據(jù)輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為偶發(fā)、不影響生活工作，2分為時有發(fā)生、輕微影響生活工作，3分為頻發(fā)、無法工作、需用藥控制。②分別于治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清CXC趨化因子16(CXCL16)含量，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。③分別于治療前后采用動脈生理檢測儀和屏氣相位對比技術(shù)測定，指標(biāo)包括循環(huán)抵抗指數(shù)(IMR)和冠狀動脈血流儲備(CFR)。④分別于治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)及血管性血友病因子(vWF)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 中藥聯(lián)合組療效優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組心慌、胸悶、氣短、畏寒肢冷、神倦體乏、頭暈評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心慌、胸悶、氣短、畏寒肢冷、神倦體乏、頭暈評分較治療前降低，且中藥聯(lián)合組低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血清CXCL16含量比較 治療前，兩組血清CXCL16含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CXCL16含量較治療前降低，且中藥聯(lián)合組低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CXCL16含量比較(±s) 單位：μg/L

2.4 兩組治療前后IMR和CFR比較 治療前，兩組IMR和CFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IMR和CFR較治療前均升高，且中藥聯(lián)合組高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表4。

表4 兩組治療前后IMR和CFR比較(±s)

2.5 兩組治療前后血清NO、ET-1、vWF含量比較 治療前，兩組血清NO、ET-1、vWF含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NO含量較治療前均升高，血清ET-1和vWF含量較治療前均降低，且中藥聯(lián)合組優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NO、ET-1、vWF含量比較(±s)

3 討 論

冠心病室性心律失常屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”等范疇，《素問·至真要大論》中有“心惕惕如人將捕之” “心澹澹大動”的記載，描述了心悸時的臨床癥狀；《素問·痹論》提到“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心”，指出脈律不齊和心悸癥狀之間的聯(lián)系。心悸之病，病位在于心，中醫(yī)認(rèn)為：“諸血者，皆屬于心”，心主血脈，心氣不足則無力推動血行，心血瘀滯于脈管而致氣血不通，不通則痛，故氣虛為本病之本；脾司掌水谷之精，氣虛不利水濕運化，水飲內(nèi)停則凝結(jié)為痰，痰濁壅塞，心脈不暢，而為悸也，故氣虛為本，痰瘀為標(biāo)，治療時益氣、活血、痰瘀共治，為氣虛痰瘀證之治則[7-8]。

本研究所用益氣破血化痰方為我院多年臨床實踐所擬經(jīng)驗方，組方為黃芪、太子參、白術(shù)、桂枝、川芎、丹參、當(dāng)歸、茯苓、法半夏、酸棗仁、瓜蔞、薤白、陳皮、枳殼、厚樸、甘草，方中黃芪、太子參為君藥，黃芪為補氣之圣藥，《本草備要》中記載黃芪“益元氣，壯脾胃”，具有健脾益氣之功效；太子參性平，入心、脾、肺三經(jīng)，具有益氣健脾、生津潤肺之效，氣健則血行通暢，脾旺則健運化痰，二藥聯(lián)用共奏補氣之功。臣藥為白術(shù)和桂枝，白術(shù)性溫，具有健脾益氣、燥濕利水之功效，同時可增強君藥補氣之功；桂枝可溫陽化氣，以助君藥益氣溫通經(jīng)脈；佐之川芎、丹參、當(dāng)歸、茯苓、法半夏、酸棗仁、瓜蔞、薤白、陳皮、枳殼、厚樸、甘草，其中川芎理氣活血，丹參善破舊血、生新血，有活血化瘀之效，當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛，使氣旺血行；茯苓行水以寧心健脾，法半夏燥濕化痰；酸棗仁寧心安神以平脈律不安；瓜蔞通行脈絡(luò)之滯、開散胸中痰結(jié)；薤白溫陽散結(jié)、行氣導(dǎo)滯；陳皮配伍厚樸可增強理氣健脾之功，又添燥濕化痰之效，枳殼理氣行滯，炙甘草為使藥，調(diào)節(jié)諸藥藥性并兼引入理之效，全方共奏健脾益氣、充沛心氣、行血活血、散結(jié)化瘀之功[9-10]。現(xiàn)代藥理研究表明，對心肌梗死小鼠應(yīng)用黃芪甲苷后心臟梗死邊緣區(qū)血管數(shù)目明顯增加，同時超氧化物歧化酶2(SOD2)表達增加，還原性輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-4(NOX4)表達降低，提示黃芪甲苷具有改善心肌缺血、降低心臟氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用[11]。浦延鵬等[12]在缺氧/復(fù)損傷大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中的揮發(fā)油成分可有效降低缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞自噬水平，從而緩解心肌損傷；白術(shù)中的倍半萜成分可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[13]；丹參中的多類化學(xué)成分可抑制血栓氧丙烷合成酶活性，從而抑制血小板聚集[14]。

本研究結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合組療效優(yōu)于常規(guī)治療組，說明益氣破血化痰方治療冠心病室性心律失常療效較好，其作用機制與多種中藥成分的抗動脈粥樣硬化和改善心肌細(xì)胞代謝作用有關(guān)。冠心病病人動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展與CXCL16水平有關(guān)。CXCL16作為一類跨模型蛋白水解分子，可促進白細(xì)胞游走和活化，趨化激活的T淋巴細(xì)胞CD8+亞群，促進炎性因子分泌并加重血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖同時細(xì)胞外基質(zhì)堆積，加速血管壁重建，導(dǎo)致冠狀動脈血液循環(huán)不暢[15]。治療后，中藥聯(lián)合組血清CXCL16含量下降，同時血清ET-1含量降低，說明病人內(nèi)皮細(xì)胞增殖與趨化程度降低，具有減輕冠狀動脈粥樣硬化程度的作用。臨床評價冠狀動脈微循環(huán)改善主要通過動脈生理檢測儀和屏氣相位對比技術(shù)進行測定，其中IMR可反映微血管阻力，限制冠狀動脈獲得最大血流，CFR為狹窄區(qū)域最大血流與假定無狹窄病變時最大血流比值[16]，治療后中藥聯(lián)合組IMR及CFR均高于常規(guī)治療組，說明益氣破血化痰方對病人冠狀動脈微循環(huán)改善療效較好。血清NO具有抑制血小板聚集并調(diào)節(jié)血管張力的作用，NO含量升高的同時可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[17]；vWF作為血漿糖蛋白，一般情況下在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)合成，血管內(nèi)皮功能急性損傷后可大量釋放，促進血小板與血管壁的相互作用，加重血小板黏附聚集作用，且有利于脂質(zhì)沉積，促進動脈粥樣硬化[18]，治療后中藥聯(lián)合組血清NO含量高于常規(guī)治療組，vWF低于常規(guī)治療組，說明益氣破血化痰方對病人血管內(nèi)皮功能改善效果較好。

綜上所述，益氣破血化痰方治療冠心病室性心律失常療效較好，可有效降低病人CXCL16含量以減輕冠狀動脈粥樣硬化程度，改善冠狀動脈微循環(huán)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕冠狀動脈血管損傷。