基于“風-絡(luò)-心系”理論探討風藥治療冠心病機制的研究進展

楊 毅，聶 謙，張宏才，趙 玨，謝 文

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，國民生活方式的變化，冠心病發(fā)病率持續(xù)增高。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》，2017年我國城市居民冠心病死亡率為115.32/10萬，農(nóng)村居民為122.04/10萬[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為冠心病發(fā)病機制復雜，動脈粥樣硬化、痙攣、炎癥、創(chuàng)傷、栓塞等均屬于冠心病發(fā)病范疇，是冠心病發(fā)病率及病死率升高的主要原因。我國對冠心病的認識久遠，古代醫(yī)家依據(jù)病人臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“胸痹”“心痛”范疇，《金匱要略》記載：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹心痛……今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”[2]，將病機歸納為“陽微陰弦，本虛表實之證”。袁肇凱等[3-4]對2 432例冠心病病人進行辨證分型，根據(jù)發(fā)病率排序依次為心血瘀阻證、痰阻心脈證、寒凝心脈證、氣滯心脈證、心氣虧虛證、心陽虧虛證、心陰虧虛證7種基本證型。氣虛血瘀作為胸痹的基本病理階段，貫穿冠心病進展的始終。風藥質(zhì)輕味薄、辛散靈動，在升發(fā)清陽、活血化瘀等方面療效顯著。風藥能有效調(diào)節(jié)脂代謝、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激，進而治療冠心病。重視風藥在心病中的作用，清代醫(yī)家葉天士總結(jié)前人風藥應(yīng)用經(jīng)驗，首創(chuàng)“風-絡(luò)-心系”理論并用于治療冠心病臨床效果顯著?，F(xiàn)基于“風-絡(luò)-心系”理論對風藥治療冠心病機制和藥理進行綜述，為風藥治療冠心病提供科學依據(jù)。

1 風藥的應(yīng)用范圍

隨著近代中藥功效的劃分，風藥一詞逐漸被替代。風藥定義不統(tǒng)一，相繼有解表藥、祛風藥、發(fā)散風寒藥、發(fā)散風熱藥、發(fā)散藥等。解表藥以發(fā)汗解表為特征，強調(diào)了風藥在表證中的應(yīng)用，但風藥以透邪外出為目的，單純解表不能概括全貌。與解表藥相比，祛風藥范圍相應(yīng)的擴大，強調(diào)了治療風邪傷人一類外感疾病，但解釋風藥“如風之性”方面尚有不足。風性主動，風藥的概念包含升陽舉陷、通調(diào)氣血之意。發(fā)散風寒藥、發(fā)散風熱藥將中藥性味與功用統(tǒng)一。雖充分注重單味藥性味的作用，似乎仍有不足。以麻杏石甘湯為例，以外感風邪、邪熱壅肺為主證。若單以發(fā)散風寒藥劃分，麻黃似乎有不妥。焦樹德以“發(fā)散藥”概括風藥，取其透散、發(fā)泄、升發(fā)之意，彌補了發(fā)散風寒藥、發(fā)散風熱藥定義的不足，似乎適合風藥定義的范圍。

焦樹德《用藥心得十講》中以發(fā)散藥概括風藥?！鞍l(fā)散”一詞，一取其上升發(fā)、鼓動陽氣，二取其向外向上透散之意，透表達邪。二字結(jié)合，較好地概括風藥在臨床疾病中的應(yīng)用。但此書未將蟲藥納入發(fā)散藥的范圍。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，蟲藥在久病雜病中應(yīng)用廣泛。王明杰教授《風藥新識與臨床》指出，全蝎、地龍等蟲藥主要借助其走竄發(fā)泄宣通之“風性”，激發(fā)臟腑活力，鼓舞氣血暢通，開通玄府以止痹。仝小林院士《臟腑風濕論》指出，久病為痹多因臟腑內(nèi)虛、精氣不足而有邪氣內(nèi)伏，或病肌膚、或留絡(luò)脈，或停骨髓。加之外感非時之氣，風寒濕夾雜而病五體、五臟。治當以僵蠶、柴胡升散透邪，病絡(luò)脈者加以土鱉蟲、水蛭、虻蟲等破血逐瘀。因此，將蟲藥納入發(fā)散藥范圍，探討其在“風-絡(luò)-心系”理論指導下的作用機制。

2 “風-絡(luò)-心系”理論與冠心病

冠心病在中醫(yī)學屬“胸痹”范疇，歷代醫(yī)家認為其病機“陽微陰弦”，本虛為主，瘀血阻滯為標[2]?！端貑枴た姶陶摗酚涊d：“夫邪之于形也，必先舍于皮毛，留而不去，入舍于孫脈，留而不去，入舍于絡(luò)脈”[5]。認為胸痹經(jīng)由腠理、絡(luò)脈而致心血瘀阻、氣虛血瘀，貫穿冠心病始終?！吨T病源候論·心痛病諸候》記載：“心痛者，風冷邪氣乘于心也”[6]。進一步強調(diào)了外風侵襲、心之氣血輸布失常、邪熱痰瘀等風邪致病。自此構(gòu)成“風-絡(luò)-心系”的基本理論，并由清代醫(yī)家葉天士提出，為歷代醫(yī)家所遵循。宋代《太平圣惠方·治胸痹短氣諸方》中以細辛散方(細辛、生干地黃、甘草、桂心、赤茯苓、枳實、五味子、栝樓、青橘皮)治“胸痹短氣，喘息不利，心膈壅塞”[7]，方中重用細辛一兩溫陽通痹，足見風藥在胸痹中的重要性。

風性與冠心病“風-絡(luò)-心系”理論密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①風為陽邪，易襲陽位。心肺居于膈上屬陽，風邪獨犯肺衛(wèi)而致營衛(wèi)失和。衛(wèi)氣失于溫煦則心氣舒表異常，或病腠理，或內(nèi)攻血脈。營氣行于脈內(nèi)濡養(yǎng)異常則傷脈絡(luò)，運行受阻或痰瘀內(nèi)生，進而心主血脈和心主神明異常。②風為百病之長。心氣舒表異常則寒邪易侵，風寒相合進一步加重表證，使心氣受損，或風寒直中脈絡(luò)病寒凝?；蝻L濕相合，加重氣機郁滯，氣血推動失常而病痰飲，耗傷陽氣。風寒濕夾雜則致脈管收縮異常，痰瘀脂濁等病理產(chǎn)物蓄積脈道而發(fā)為高血壓、血脂異常，與冠心病互為因果。③風性善行而數(shù)變。風病病位游走不定，常先病玄府而后病五體而后五臟。所謂玄府者，以通為用，以“九竅”為氣孔，以“五體”皮、肌、脈、筋、骨為層次發(fā)揮通調(diào)氣血作用。風之所過，其氣必虛，久病則五體痹，內(nèi)生寒、濕、燥、火。皮痹則衛(wèi)氣失于溫煦，寒客孫脈，久傷肺而致喘息氣促。肌痹則血液重著，濕邪內(nèi)阻。久傷脾而致血液化生和運化失常，癥見四肢痿軟，肌肉疼痛。脈痹則血液異常，燥火之邪傷津而致血濁內(nèi)生，久勞心而致心主血脈異常，癥見心悸、怔忡。骨痹輕則關(guān)節(jié)屈伸不利，重則骨髓酸痛，常因肝腎虧虛后精氣化生異常，濁氣行于脈內(nèi)，久見尿少浮腫，步履艱難。④風性主動，其內(nèi)應(yīng)肝，其氣應(yīng)春。肝疏泄失常而致火邪內(nèi)生，耗傷氣血，癥見胸脅滿悶，久見腹水，腰痛足冷。

2 風藥在“風-絡(luò)-心系”理論中的應(yīng)用

風藥為歷代醫(yī)家所推崇，風藥不僅具有味薄質(zhì)輕、藥性升散、條達順暢的風木之性，還能發(fā)揮祛除內(nèi)外風邪的“治風之用”。因此，將具有走竄發(fā)泄宣通藥性的常用蟲藥(水蛭、全蝎、牡蠣、地龍、僵蠶)、性辛味薄的部分治風藥(祛風濕藥、平肝息風藥)納入風藥治療冠心病的范疇。

2.1 辛味通絡(luò)法在“風-絡(luò)-心系”理論中的應(yīng)用 辛味通絡(luò)法是清代醫(yī)家葉天士提出，《臨證指南醫(yī)案》記載：“用苦辛和芳香，以通絡(luò)脈，瘕聚每因絡(luò)脈不通……治宜辛香通絡(luò)宣暢氣血”[8]。認為絡(luò)脈是廣泛分布于人體的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，具有滲灌血液、津液舒布的作用。絡(luò)脈以通為用，氣機的順暢避免血瘀、氣滯等產(chǎn)生，與現(xiàn)代醫(yī)學重視的冠狀動脈狹窄、微血管痙攣所致冠心病機制一致。治療冠心病時重用風藥，擅用其辛味發(fā)散之性使氣血輸布有序。唐宗?！堆C論》記載：“此方純用行血之藥，加防風、白芷，使達膚表之用”[9]。許多以辛味風藥為主要的中成藥在冠心病中的作用相繼被證實。胡芳等[10]研究顯示，疏肝健脾調(diào)脂顆(柴胡、川芎為主的院內(nèi)制劑)可降低冠心病合并高脂血癥病人血液黏度、血脂水平、炎性因子，改善心功能。李蘇等[11]研究顯示，心通泰顆粒(川芎、丹參為主藥，木香、郁金等辛藥為次藥的院內(nèi)制劑)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減輕病人腎臟、腦部組織等病理損害。因此，應(yīng)注意辛味質(zhì)薄類風藥在冠心病中的使用。

2.2 蟲蟻通絡(luò)法在“風-絡(luò)-心系”理論中的應(yīng)用 葉天士相繼提出了蟲蟻通絡(luò)法，主要運用中藥象性理論，將蟲蟻通絡(luò)法的治則著重于化瘀通絡(luò)、搜風通絡(luò)、破瘀鎮(zhèn)驚，臨床效果顯著?！杜R證指南醫(yī)案》記載：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”[8]。冠心病多為雜病、久病，病久入絡(luò)，心之陽氣受風邪影響而致體表氣化失常，從而導致氣滯血瘀，病人羸弱。蟲蟻通絡(luò)法的基礎(chǔ)是將風邪視為無形之邪。吳鞠通云：“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣分，走者走絡(luò)血分，可謂無微不入，無堅不破”。在“風-絡(luò)-心系”理論體系中，蟲藥不僅發(fā)揮血肉有情之品的滋補作用，同時又因為其走竄發(fā)泄之性，在胸痹氣分、血分等不同病理階段用藥亦不同，從而發(fā)揮化瘀通絡(luò)、搜風通絡(luò)、破瘀鎮(zhèn)驚等作用。

3 風藥治療冠心病的作用機制

3.1 保護血管內(nèi)皮功能 冠心病的危險因素多損傷血管內(nèi)皮，引起內(nèi)皮功能紊亂，加速動脈粥樣硬化形成。多項研究顯示，麻黃通過作用于雌激素受體基因與眾多冠心病相關(guān)的微小RNA(miR)有關(guān)，其中miR-214可抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達和生理功能，治療冠心病，結(jié)果顯示，麻黃組分能有效抑制補體引起的血小板激活，抑制補體損傷內(nèi)皮細胞[12-13]。陶雪峰等[14]研究顯示，桂枝茯苓丸通過作用于雌激素受體、VEGF發(fā)揮保護血管內(nèi)皮作用。白曉智等[15]研究顯示，白芷活性提取物可能通過抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進增殖和創(chuàng)面愈合，進而發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用。川芎中阿魏酸、川芎嗪通過維持一氧化氮/血管內(nèi)皮素平衡，抑制前列環(huán)素活性，發(fā)揮抗血小板及血管內(nèi)皮細胞保護作用[16]。生姜通過改善高脂血癥的血管損傷，抑制前列環(huán)素G2生成，保護血管內(nèi)皮作用[17]。蔥白提取物通過減少氧化低密度脂蛋白對血管內(nèi)皮的損傷保護血管[18]。木賊能提高人臍靜脈細胞一氧化氮及一氧化氮合酶含量，并降低人臍靜脈細胞血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)及mRNA的表達，抑制動脈粥樣硬化[19]。桑葉黃銅通過抑制誘導型一氧化氮合酶及內(nèi)皮素-1保護人臍靜脈內(nèi)皮細胞[20]。懷菊花(咖啡?；鼘幩犷惢衔?通過調(diào)節(jié)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，抑制炎性因子，改善脂多糖誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷[21]。葛根素注射液通過提高一氧化氮含量，降低內(nèi)皮素-1水平，改善心血管內(nèi)皮功能[22]。水蛭能降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達，抑制血管平滑肌細胞增殖，進而減輕血管內(nèi)膜增厚，延緩早期動脈粥樣硬化進展[23]。全蝎能抑制內(nèi)皮細胞低密度脂蛋白膽固醇漏出，保護心血管內(nèi)皮功能[24]。蜈蚣能降低血液黏稠度，減輕血管內(nèi)皮損傷[25]。牡蠣提取物含有不飽和脂肪酸，能有效抑制血小板聚集，防治動脈粥樣硬化的形成[26]。復方地龍膠囊能提高總一氧化氮合酶、誘導型一氧化氮合酶活力，改善小鼠內(nèi)皮功能[27]。大劑量僵蠶注射液可明顯抑制凝血酶誘導的內(nèi)皮細胞釋放作用，抗血栓形成[28]。

3.2 抗炎 動脈粥樣硬化屬于慢性炎癥疾病，參與動脈粥樣斑塊破裂，加速動脈粥樣硬化進展。梁瀟等[29-30]對225例冠心病合并衰弱綜合征的病人進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，麻黃通過作用于基質(zhì)金屬蛋白酶-9，組織凝血活酶(TAFI)前列環(huán)素G/H合成酶2，導致外周炎性標志物增加，冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成。呂紅君等[31]研究顯示，荊芥揮發(fā)油通過影響K+/P2X7R、溶酶體/Cathepsin B、核因子-κB、COP-1/Caspase-1等多種途徑作用于NLRP3炎癥小體發(fā)揮抗炎作用。李文等[32]研究顯示，中劑量防風能延長凝血酶原時間，減少醋酸致炎滲出液，降低血漿黏度等，通過多途徑發(fā)揮抗炎、抗血小板聚集作用。湯建等[33]研究顯示，白芷揮發(fā)油中的半萜、環(huán)十五烷酮等化合物通過作用于kOR和Toll樣受體(TLR)2潛在靶點發(fā)揮抗炎作用。劉杰等[34]研究顯示，細辛中主要成分(細辛脂素、芝麻脂素)作用于環(huán)氧化酶-2誘導花生四烯酸裂解參與抗炎調(diào)節(jié)。紫蘇中(紫蘇醛、異紫蘇酮、木犀草素、迷迭香酸)[35]通過誘導一氧化氮、干擾素-β產(chǎn)生，抑制脂肪細胞中核因子-κB、前列環(huán)素E2，減輕炎癥。羌活、獨活[36]通過作用于JUN、PIK3CG、雌激素受體1、一氧化氮合酶、前列環(huán)素內(nèi)環(huán)氧化物合成酶2(PTGS2)核心靶點，參與抑制環(huán)氧酶2和前列環(huán)素E合成酶產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。趙新望等[37]研究顯示，川芎能通過干擾Notch1信號通路，促進抗炎癥型M2型巨噬細胞的產(chǎn)生抗炎。遼藁本可調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化模型家兔血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10的表達，發(fā)揮治療動脈粥樣硬化的作用[38]。蒼耳子在抗炎上[39]優(yōu)于槲皮素(一種具有抗炎的中藥有效成分提取物)。辛夷通過抑制5-LO活性，減少致炎代謝產(chǎn)物產(chǎn)生[40]。蔥白提取物可降低血中IL-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白水平，調(diào)節(jié)IL-6/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路，發(fā)揮抗炎、延緩動脈粥樣硬化的作用[18]。芳香新塔花總黃酮通過抑制TLR4/髓樣分化因子88(MyD88)/核因子-κB信號通路抑制巨噬細胞炎癥反應(yīng)[41]。柴胡皂苷通過核因子-κB通路發(fā)揮抗炎作用[42]。葛根素通過抑制核因子-κB激活和激活PI3K-蛋白激酶B(Akt)信號通路，抗動脈粥樣硬化[43]。

3.3 調(diào)節(jié)脂代謝 冠心病纖維粥樣斑塊形成與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，脂質(zhì)標志物低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇異常，參與并惡化了血管高凝狀態(tài)與血栓形成。馮涵[44]研究顯示，紫蘇油通過影響腸道炎癥及通透性，調(diào)節(jié)腸道脂代謝和膽固醇代謝的作用。有研究顯示，川芎中有效成分阿魏酸可抑制脂質(zhì)氧化，降低血清膽固醇含量而防治動脈粥樣硬化[45]。有研究表明，蔥白提取物能降低動物血清三酰甘油、總膽固醇，達到防治冠心病的目的[18]。木賊從基因轉(zhuǎn)錄水平減少IL-8合成并下調(diào)mRNA的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇，調(diào)節(jié)脂代謝[19]。桑葉黃銅能下調(diào)小鼠p22phox mRNA與p47phox mRNA表達，從而抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活化，降低血清三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平，延緩動脈粥樣斑塊形成[46]。柴胡皂苷通過上調(diào)肝X受體α(LXRα)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體等促進膽固醇轉(zhuǎn)化排泄的蛋白質(zhì)表達調(diào)節(jié)脂代謝[42]。水蛭可調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化大鼠血脂水平，升高高密度脂蛋白膽固醇，延緩動脈粥樣硬化進程[23]。牡蠣提取物通過降低氧化型低密度脂蛋白生成，減輕動脈內(nèi)膜損傷，抑制動脈粥樣硬化形成[47]。

3.4 免疫調(diào)節(jié) 冠心病的發(fā)生與進展過程中免疫功能常處于紊亂狀態(tài)，免疫炎癥相互錯雜，調(diào)節(jié)免疫是冠心病防治的重要環(huán)節(jié)。劉紅萍等[48]研究顯示，白芷糖苷能提高免疫低下小鼠血清IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α和IgG濃度，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用。葛根素水溶性活性多糖GE-2能特異性與小鼠巨噬細胞RAW264.7細胞膜表面受體SR、GR及TLR4相互作用，激活免疫應(yīng)答[45]。牡蠣多糖具有免疫調(diào)節(jié)活性[47]。地龍可促進細胞免疫和單核巨噬細胞吞噬能力，增強免疫[49]。

3.5 抗氧化應(yīng)激 多種機制介導的氧化應(yīng)激反應(yīng)導致細胞凋亡，是心肌細胞損傷、缺血再灌注損傷等心臟病變的重要機制之一。徐濟民等[12]研究顯示，奧西麻黃堿(一種麻黃堿的鹽酸鹽)通過作用于β1腎上腺素能受體擴張冠狀動脈血管，降低冠狀動脈阻力，改善心肌氧供平衡。孟瑤[50]研究顯示，防風多糖對RAW264.7細胞氧化損傷具有保護作用。黎明等[51]研究顯示，白芷乙素通過抑制ERK1/2和核因子-κB p65活化，緩解心肌缺血再灌注大鼠心肌損傷和氧化應(yīng)激。川芎通過誘導缺氧缺糖心肌細胞一氧化氮合酶mRNA的表達抗氧化應(yīng)激[37]。蔥白提取物可促進超氧化物歧化酶，降低丙二醛生成，減輕缺氧心肌的氧化應(yīng)激及炎癥損傷[18]。蟬蛻仿生酶解提取物與水提醇沉渣體外實驗顯示，其具有良好的抗凝效果，同時其胃蛋白酶解物通過作用于抗凝血多肽組分F2-2-2減輕人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞氧化損傷[52]。芳香新塔花總黃酮可顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞Cleaved Caspase-3蛋白上調(diào)及Bcl表達下調(diào)，抗氧化并抑制細胞凋亡[41]。野菊花通過上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2表達及影響機體氧化應(yīng)激水平，產(chǎn)生降血壓作用[53]。柴胡皂苷可降低脂質(zhì)過氧化物丙二醛、氧自由基水平，增強超氧化物歧化酶水平抗氧化[42]。葛根素通過減輕線粒體氧化應(yīng)激和細胞凋亡，改善心肌缺血再灌注損傷[54]。威靈仙能減少過氧化物丙二醛含量改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠氧化應(yīng)激[55]。蜈蚣能調(diào)節(jié)血脂水平增強豚鼠抗氧化能力[25]。牡蠣提取物可使血清超氧化物歧化酶(SOD)升高，進而提高鵪鶉清除氧自由基能力[26]。地龍能調(diào)高小鼠血清SOD活力，提高清除氧自由基的能力[27]。

3.6 風藥在冠心病中的作用(見表1)

表1 風藥在冠心病中的作用

(續(xù)表)

4 小 結(jié)

基于“風-絡(luò)-心系”理論對風藥治療冠心病機制及藥理進行綜述，總結(jié)了風藥通過保護血管內(nèi)皮功能、抗炎、調(diào)節(jié)脂代謝、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激發(fā)揮作用。其中辛性質(zhì)輕類風藥主要以解表藥、部分祛濕藥為主，多具有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，與中醫(yī)祛風作用相符。一些具有“治風之用”的風藥(川芎、柴胡)除抗炎、抗氧化應(yīng)激外，兼有調(diào)節(jié)脂代謝，保護血管內(nèi)皮功能，提示風邪入里，尚需治風藥通調(diào)氣血、發(fā)散透邪。具有走竄發(fā)泄宣通之性的常見蟲藥(水蛭、全蝎、牡蠣、地龍、僵蠶)納入風藥體系中，現(xiàn)代研究證實蟲藥多在保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)脂代謝方面療效顯著。冠心病中后期加入收效頗佳。風藥中麻黃、白芷、蔥白、川芎、葛根、牡蠣在延緩動脈粥樣硬化進程中作用全面，應(yīng)注意其在冠心病治療全程中的使用。白芷、葛根、牡蠣在免疫調(diào)節(jié)上具有顯著優(yōu)勢，在冠心病早期防治或可提供助力。目前，風藥治療冠心病主要集中在動物及生理病理指標的研究，應(yīng)對風藥功效發(fā)揮方向、控制因素等方藥配伍，對“風-絡(luò)-心系”理論治療冠心病機制展開深入探討，以期為風藥治療冠心病提供依據(jù)。