經(jīng)方時(shí)方防治肺癌化療毒副反應(yīng)的臨床研究進(jìn)展

田瑩 王文萍 喻明

摘要：化療作為肺癌的常用治療手段，在臨床發(fā)揮著極其重要的作用。但化療有一定的毒副作用，主要為骨髓抑制（血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘或腹瀉）、免疫功能下降、肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性及神經(jīng)毒性等，影響患者治療期間的生活質(zhì)量及預(yù)后，甚至造成化療療程中斷，影響后續(xù)治療。大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)表明中藥可減輕化療毒副反應(yīng)，療效顯著。通過檢索中國知網(wǎng)（2010年1月—2021年9月）關(guān)于“經(jīng)方時(shí)方治療化療毒副反應(yīng)”的文獻(xiàn)資料，歸納整理應(yīng)用于防治化療毒副反應(yīng)的經(jīng)方時(shí)方，為臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：經(jīng)方;時(shí)方;中藥;肺癌;化療;毒副反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R730.5? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）06-0076-06

肺癌是中國發(fā)病率及病死率最高的腫瘤，確診時(shí)多數(shù)患者分期較晚是影響肺癌預(yù)后的重要原因[1]。原發(fā)性肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約80%～85%[2]?；熥鳛榉伟┑某Ｓ弥委熓侄危l(fā)揮療效同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列毒副反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、免疫功能下降、肝腎毒性、心臟毒性及神經(jīng)毒性等，中醫(yī)認(rèn)為化療屬攻法，攻邪時(shí)易傷正，使臟腑受損，氣血陰陽失調(diào)，致使各種毒副反應(yīng)發(fā)生。目前大量臨床試驗(yàn)及治療案例說明，經(jīng)方時(shí)方應(yīng)用于治療化療毒副反應(yīng)療效顯著，有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

1 骨髓抑制的機(jī)制與防治

骨髓包括造血細(xì)胞和造血微環(huán)境，造血細(xì)胞可分為造血干細(xì)胞（HSCs）、造血祖細(xì)胞（HPCs）以及各系前體細(xì)胞等[3]。化療骨髓抑制的機(jī)制可能為化療誘導(dǎo)HSC衰老，促使HSC凋亡，從而導(dǎo)致骨髓基質(zhì)破壞[4]，造血能力因此下降。骨髓抑制當(dāng)屬中醫(yī)概念中“虛勞”的范疇，臨床表現(xiàn)為面色晄白，周身無力，語聲低微，精神萎靡，或辨為脾胃虛弱致氣血生化乏源，以益氣養(yǎng)血，健脾益胃為基本治法;或辨為腎陽虧虛，骨髓空虛，精血無以化生，治以溫陽補(bǔ)腎，益精填髓;或辨為氣滯血瘀導(dǎo)致舊血不去新血不生，因?qū)嵵绿?，?dāng)治以活血化瘀，調(diào)暢氣機(jī)。

1.1 歸脾湯加減 歸脾湯首見于南宋時(shí)期嚴(yán)用和所著《濟(jì)生方》，明代薛己于白術(shù)、茯神、黃芪、龍眼肉、酸棗仁、人參、木香、炙甘草基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸、遠(yuǎn)志，其著作《正體類要》中認(rèn)為歸脾湯擅治“治跌撲等癥，氣血損傷，或思慮傷脾，血虛火動(dòng)，寤而不寐，或心脾作痛，怠惰嗜臥，怔忡驚悸，自汗盜汗，大便不調(diào)，或血上下妄行，其功甚竭?！敝苄】礫5]用歸脾湯加減治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌非鱗癌患者的化療骨髓抑制，患者中醫(yī)辨證分型均為氣血虧虛型，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組28例使用AP方案化療、西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療及必要時(shí)補(bǔ)救使用G-CSF;治療組28例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，化療結(jié)束時(shí)加用歸脾湯加減。連服21 d后結(jié)果顯示，治療組化療第7、14 d血紅蛋白減少情況及7、14、21 d血小板、白細(xì)胞數(shù)量減少情況少于對(duì)照組（組間P<0.05），補(bǔ)救使用G-CSF例數(shù)2例少于對(duì)照組的9例，未使用補(bǔ)救治療例數(shù)26例多于對(duì)照組的19例（組間P<0.05）。

1.2 香砂六君子湯加減 香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，主治“氣虛中滿，痰飲結(jié)聚，脾胃不和，變生諸證”。孫艷等[6]使用香砂六君子湯治療ⅢB～Ⅳ期未手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓抑制，化療組與觀察組各30例，化療組予常規(guī)化療及常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在化療組治療基礎(chǔ)上加用香砂六君子湯加減，21 d為1周期，經(jīng)4周期治療后，觀察組骨髓抑制總發(fā)生率40%低于化療組的83.33%（組間P<0.05）。

1.3 金匱腎氣丸合贊育丹加減 金匱腎氣丸最早為《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中的崔氏八味丸，為溫補(bǔ)腎陽腎氣之名方，贊育丹出自《景岳全書》，原為治療男子“命門火衰、精氣虛寒而陽痿”的方劑。張妮等[7]使用金匱腎氣丸合贊育丹加減治療ⅢB～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，患者中醫(yī)辨證分型均為腎陽虧虛型，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各60例，最終對(duì)照組58例、觀察組59例完成研究。對(duì)照組予TP方案化療，21 d為1周期，共2周期，觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上、化療第1 d開始使用加用金匱腎氣丸合贊育丹加減，共服用6周。觀察結(jié)果顯示，觀察組白細(xì)胞減少發(fā)生率為40.7%，低于對(duì)照組的62.1%，觀察組血小板減少發(fā)生率10.2%，低于對(duì)照組的27.6%（組間P<0.05）。

1.4 桃紅四物湯加減 桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，原方主治婦女月經(jīng)提前且“血多有塊，色紫稠粘”，張毓升[8]使用桃紅四物湯治療ⅢB～Ⅳ期氣滯血瘀型肺癌患者，將病例隨機(jī)分為2組，化療組30例，鱗癌使用CAP方案化療，腺癌及小細(xì)胞癌使用EP方案化療，3～4 周重復(fù)，4個(gè)療程;治療組30例在對(duì)照組化療基礎(chǔ)上應(yīng)用桃紅四物湯加減，連用3個(gè)月。觀察結(jié)果顯示，治療組出現(xiàn)外周血象（包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板）異常情況明顯低于對(duì)照組（組間P<0.05）。

2 胃腸道反應(yīng)的機(jī)制與防治

常見的胃腸道反應(yīng)為惡心嘔吐、腹瀉、便秘等。一般認(rèn)為，化療藥直接作用于腸黏膜，或經(jīng)血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細(xì)胞，釋放5-HT，與特異性受體結(jié)合激活相關(guān)感受器，促進(jìn)更多神經(jīng)遞質(zhì)釋放，作用于位于腦干的相關(guān)中樞，經(jīng)過一系列活動(dòng)，產(chǎn)生惡心嘔吐等消化道癥狀[9]，腹瀉在化療患者中的發(fā)生率20%～40%[10]。化療胃腸道反應(yīng)屬中醫(yī)的“嘔吐”“呃逆”“痞滿”“胃痛”“泄瀉”范疇，化療藥毒易傷正，可影響脾胃累及腸道，或辨為脾胃失和，氣機(jī)升降失調(diào)，治以健脾和胃，調(diào)暢氣機(jī);或辨為胃陰虧耗，胃氣上逆，治以養(yǎng)陰益胃，降逆止嘔;或脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生上泛，治以健脾化痰，降逆消痞，或辨為藥毒停留腸腑，治以扶正祛邪解毒。

2.1 補(bǔ)中益氣湯加減 補(bǔ)中益氣湯出自《脾胃論》，功為補(bǔ)中益氣，升陽舉陷。王彩霞[11]以補(bǔ)中益氣湯治療非小細(xì)胞肺癌患者，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組39例采取PP方案，觀察組39例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)中益氣湯，2組均 21? d為1療程，連續(xù)用藥治療 2 個(gè)療程，結(jié)果顯示，胃腸道反應(yīng)發(fā)生方面，觀察組9例（23.08%）少于對(duì)照組19例（48.72%）（組間P<0.05）。

2.2 生姜瀉心湯加減 生姜瀉心湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，有辛開苦降，降逆止嘔之功效，原文記載：“傷寒汗出，解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫，食臭，脅下有水氣，腹中雷鳴下利者，生姜瀉心湯主之。”劉現(xiàn)軍[11]用生姜瀉心湯治療非小細(xì)胞肺癌患者化療胃腸道反應(yīng)。將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組20例使用NP方案化療加用格拉司瓊，觀察組20例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥生姜瀉心湯加味，按WHO化療藥物消化道毒性反應(yīng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，對(duì)照組0度0例，Ⅰ度5例，Ⅱ度9例，Ⅲ度4例，Ⅳ度2例，觀察組0度3例，Ⅰ度10例，Ⅱ度4例，Ⅲ度3例，Ⅳ度0例，觀察組胃腸道癥狀發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組間便秘發(fā)生率差異明顯（P<0.05）。此外，劉現(xiàn)軍建議，化療病人脾胃功能較差，湯藥要濃煎頻服，不至于用藥后脾胃不受。

2.3 竹葉石膏湯加減 竹葉石膏湯出自《傷寒論·辨陰陽易差后勞復(fù)病脈證并治》，原文道：“傷寒解后，虛羸少氣，氣逆欲吐，竹葉石膏湯主之”，多用于氣陰兩虛胃氣上逆之嘔吐。沈建霞等[12]認(rèn)為化療對(duì)于脾胃的損傷最為嚴(yán)重，治以清熱生津、益氣和胃為主，使用竹葉石膏湯治療Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者化療后胃陰虧虛型嘔吐。將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例使用DP方案加用甲氧氯普胺，治療組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用竹葉石膏湯，從化療開始觀察至化療后第7 d后結(jié)果顯示，治療組出現(xiàn)惡心嘔吐 21例（70.0%）少于對(duì)照組的28例（93.3%）（組間P<0.05）。

2.4 溫膽湯加減 《備急千金要方》認(rèn)為“大病后虛煩不得眠，此膽寒故也”，以溫膽湯治療“膽寒”。楊光華[13]認(rèn)為化療藥毒之邪傷正，化療藥物損傷脾胃，脾胃的運(yùn)化功能失常，升降失調(diào)，釀生痰濁，痰濕郁久化熱，見惡心嘔吐，食少納呆，口干便秘。且該作者發(fā)現(xiàn)癌癥患者多因病情進(jìn)展恐懼心悸，坐臥不安，應(yīng)以溫膽湯行溫膽和胃、補(bǔ)中降逆之治法，治療Ⅲb～I(xiàn)V期無手術(shù)指征或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組32例NP方案加用格拉司瓊，治療組32例在對(duì)照組基礎(chǔ)上每周期化療第1 d開始服用溫膽湯，1周期28 d，連用 4 周期后采用WHO 抗癌藥物毒副反應(yīng)的消化道反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組在改善惡心嘔吐、食欲下降方面與對(duì)照組比較，有顯著差異（P<0.05）。

2.5 旋覆代赭湯加減 旋覆代赭湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，為治療呃逆噯氣、嘔吐反胃的經(jīng)典方劑，任麗萍等[14]使用旋覆代赭湯加減治療Ⅳ期肺癌患者含順鉑化療方案造成的胃腸道反應(yīng)，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組26例使用含順鉑的兩藥化療方案，常規(guī)水化外加用帕諾洛司瓊、地塞米松、奧美拉唑等，觀察組26例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用旋覆代赭湯治療，觀察結(jié)果顯示，觀察組化療第1～5 d惡心、嘔吐發(fā)生率均高于對(duì)照組，觀察組便秘發(fā)生率為 15.4% 低于對(duì)照組的 38.5%，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 免疫功能下降的機(jī)制及防治

人體抗腫瘤免疫機(jī)制主要以細(xì)胞免疫為主，主要免疫細(xì)胞為為T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及NK細(xì)胞等，楊輝[15]臨床觀察證實(shí)化療可使患者發(fā)生免疫抑制，化療周期與免疫抑制成正比。中醫(yī)常認(rèn)為免疫功能低下類似于中醫(yī)概念的“衛(wèi)氣不固”，《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》中言：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣。水谷精微，其清者為營，濁者為衛(wèi)。營在脈中，衛(wèi)在脈外。營周不休，五十而復(fù)大會(huì)。陰陽相貫，如環(huán)無端”。患者衛(wèi)氣不固，易感外邪，常出現(xiàn)體倦乏力，動(dòng)輒自汗等癥狀。普遍認(rèn)為衛(wèi)氣不固與化療藥毒傷及臟腑，氣血陰陽虧虛有關(guān)。脾胃虧虛則水谷精微化生衛(wèi)氣無力，此外由于“肺為氣之主，腎為氣之根”，肺腎虧虛同樣會(huì)引起衛(wèi)氣不固。

3.1 玉屏風(fēng)散加減 玉屏風(fēng)散出自《丹溪心法》（一說為南宋·張松《究原方》），《丹溪心法》用其治療表虛自汗。謝傳華等[16]使用玉屏風(fēng)散加減治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者化療導(dǎo)致免疫功能低下，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組50例使用TP方案，觀察組50例于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)散，其中黃芪30 g，白術(shù)30 g，防風(fēng)10 g，根據(jù)患者個(gè)人情況隨癥加減每周期21 d經(jīng)2周期治療后結(jié)果顯示，觀察組CD4+水平、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（組間P<0.05）。

3.2 黃芪建中湯加減 黃芪建中湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，原文言“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”，羅璐[17]使用加味黃芪建中湯治療非小細(xì)胞肺癌患者化療后免疫功能低下，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例使用NP方案，觀察組48例于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味黃芪建中湯，每周期21天經(jīng)4周期治療后結(jié)果顯示觀察組IgA、IgM、IgG水平均高于對(duì)照組（P<0.05），CD8+低于對(duì)照組（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（組間P<0.05）。

3.3 八珍湯加減 八珍湯出自《正體類要》，主治“治虛損等癥，失血過多，或因克伐，血?dú)夂膿p，惡寒發(fā)熱，煩躁作渴”。高瑞等[18]使用八珍湯治療Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者，依照患者意愿將病例分為2組，一般組43例使用TP方案化療，特殊組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用八珍湯加減，每周期21 d經(jīng)2周期化療后結(jié)果顯示，特殊組CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平較治療前上升，上升幅度高于一般組（組間P<0.05）。

3.4 柴胡龍牡湯加減 出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，原文記載：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)測(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之?！敝軕c斌[19]使用柴胡龍牡湯治療ⅢB～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組43例使用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，1療程21 d，共治療2療程，治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柴胡龍牡湯，在對(duì)照組治療前7 d左右開始服用，至2療程化療結(jié)束，結(jié)果顯示，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（組間P<0.05）。

4 肝腎毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

化療藥物所引發(fā)肝損傷機(jī)制可能有兩種：（1）直接損傷肝細(xì)胞。（2）藥物代謝因素[20]?；熌I損傷機(jī)制比較復(fù)雜，以肺癌化療方案中常用的順鉑為例，順鉑是一種無機(jī)重金屬，腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)過程受近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)，順鉑在腎近端小管上皮細(xì)胞蓄積，可導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、損傷和死亡，使接受順鉑治療患者發(fā)生腎毒性損傷[21]。常以扶正祛邪解毒補(bǔ)虛治法防治化療的肝腎損傷，使相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常。

4.1 生脈散合六君子湯加減 生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》，原文方解為：“麥門冬，氣寒，味微苦甘，治肺中伏火，脈氣欲絕，加五味子、人參二味，為生脈散，補(bǔ)肺中元?dú)獠蛔恪?。六君子湯首載于《丹溪心法》，適用于“脾胃不和，不進(jìn)飲食，上燥下寒，服熱藥不得者?！壁w君君[22]使用生脈散合六君子湯治療確診Ⅲ～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌且中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛型的患者，將病例隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組均30例，均無手術(shù)指征，對(duì)照組NP方案化療及常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生脈散合六君子湯，4周為1周期，2周期后結(jié)果顯示，根據(jù) WHO 制定的抗癌藥毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（肝功指標(biāo)）評(píng)價(jià)0度19例，Ⅰ度10例，Ⅱ度4例，對(duì)照組0度12例，Ⅰ度10例，Ⅱ度8例，治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（肝功指標(biāo)）升高例數(shù)明顯多于對(duì)照組（P<0.05），肌酐（腎功指標(biāo)）2組間療效無明顯差異（P>0.05）。說明生脈散合六君子湯可減輕化療造成的肝損傷。

4.2 五苓散加減 五苓散出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治篇》，同樣見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》，常用來治療“發(fā)汗已，脈浮數(shù)，煩渴者”（《傷寒》）“瘦人臍下有悸，吐涎沫而癲眩”（《金匱》）。宋燕[23]使用五苓散治療Ⅲ～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者的順鉑化療腎毒性，入組患者均首次使用含順鉑方案化療，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組25例予TP化療方案，常規(guī)水化、利尿，3周為1周期，實(shí)驗(yàn)組25例于化療前 3 d開始服用五苓散，連續(xù)14 d，2組患者持續(xù)用藥2個(gè)月，于第1、2 次化療開始前和化療第 4、8、15 d各檢查一次尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿微量白蛋白（m ALB）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）和尿 Cr。結(jié)果顯示，腎損害理化指標(biāo)方面，2 組化療后第 4、8、15 d三項(xiàng)指標(biāo)相比，實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組（組間P<0.01），第 1 個(gè)療程和第 2 個(gè)療程結(jié)果基本一致。

4.3 人參養(yǎng)榮湯加減 人參養(yǎng)榮湯出自《太平惠民和劑局方》，原文認(rèn)為人參養(yǎng)榮湯可治療“積勞虛損，四肢沉滯，骨肉酸疼，呼吸少氣……漸至瘦削，五臟氣竭，難可振復(fù)?！蔽汗饷鬧24]認(rèn)為人參養(yǎng)榮湯加減全方集補(bǔ)氣、養(yǎng)血、理氣、收斂、通絡(luò)諸藥于一方，使五臟交養(yǎng)互益，統(tǒng)治諸病，使用人參養(yǎng)榮湯治療ⅢB～Ⅳ期肺癌患者，患者中醫(yī)辨證分型均為氣陰兩虛型且均有可測(cè)量病灶，將病例隨機(jī)分為2組，化療組30例，鱗癌使用CAP方案化療，腺癌及小細(xì)胞癌使用EP方案化療，3～4周重復(fù)4療程;人參養(yǎng)榮湯+化療組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)加用人參養(yǎng)榮湯加減，連用3個(gè)月，結(jié)果顯示人參養(yǎng)榮湯+化療組肝功異常1例，腎功異常0例;化療組肝功異常4例，腎功異常2例，人參養(yǎng)榮湯+化療組對(duì)于肝腎毒性的緩解明顯優(yōu)于化療組（組間P<0.05）。

4.3 百合固金湯加減 百合固金湯出自《慎齋遺書》，主治“手太陰肺病因悲哀傷肺，背心、前胸，肺募間熱，咳嗽咽痛，咯血惡寒，手大拇指循白肉際間上肩臂至胸前如火烙”，《醫(yī)方集解》稱此方為“手太陰、足少陰藥也”，認(rèn)為此方補(bǔ)肺同時(shí)兼有補(bǔ)腎之功效，何思敏[25]等使用百合固金湯治療Ⅲ～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌且中醫(yī)辨證分型為肺腎陰虛患者，將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例DP方案治療，治療組48例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用百合固金湯，均21 d為1周期，3周期后結(jié)果顯示，治療組肝腎功能損害發(fā)生率低于對(duì)照組（組間P<0.05）。

5 心臟毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

化療心臟毒性反應(yīng)臨床多見心功能不全、心力衰竭、冠心病、心律失常、高血壓等，研究表明，肺癌化療藥中的表柔比星、環(huán)磷酰胺對(duì)于心臟的毒性作用多集中于右心室，傷右心室及影響肺循環(huán)[26]，仇煒等[27]通過離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑可加速離體大鼠心肌細(xì)胞凋亡，從而引起心臟功能損傷?；煂?dǎo)致的心臟毒性反應(yīng)屬于中醫(yī)的“心悸”“胸痹”范疇，臨床常見心慌、心悸、胸悶、胸背痛等，為臟腑氣血陰陽虧虛，無法滋養(yǎng)心脈所致，常治以益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)。

百合地黃湯加減：百合地黃湯出自《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病證治》，本用于治療“欲臥不能臥，欲行不能行，如有神靈”的“百合病”，趙參軍等[28]于原方基礎(chǔ)上加用烏梅、桔梗、麥冬、薄荷、肉桂、生甘草等隨癥加減，治療Ⅲ～Ⅳ期陰虛熱毒型非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例DP方案化療，試驗(yàn)組50例于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用百合地黃湯加減，2組均21 d為1個(gè)療程，4個(gè)療程后結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心臟損傷出現(xiàn)6例（12%），對(duì)照組心臟損傷出現(xiàn)10例（20.83%），說明百合地黃湯加減可減輕化療心臟損傷，原文未提及組間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，待深入研究。

6 神經(jīng)毒性反應(yīng)的機(jī)制與防治

Sarah R.McWhinney等[29]認(rèn)為，鉑類藥物中，順鉑神經(jīng)毒性重于奧沙利鉑及卡鉑。臨床試驗(yàn)表明，化療藥物中的鉑類、紫杉醇類、長(zhǎng)春花堿類易因劑量積累產(chǎn)生毒性[30]。神經(jīng)毒性臨床常表現(xiàn)為四肢無力、自覺麻木或刺痛、自覺燒灼感、自主活動(dòng)能力減弱、感覺性共濟(jì)失調(diào)及襪套或手套樣異常感覺等[31]。神經(jīng)毒性反應(yīng)依其臨床表現(xiàn)歸于中醫(yī)的“麻木”“痹證”“絡(luò)病”范疇[32]，化療藥毒損傷經(jīng)絡(luò)至氣血運(yùn)行不暢，不通則痛。臨床常以扶正祛邪，活血通絡(luò)為基本治療大法。

6.1 溫膽湯合四君子湯加減 溫膽湯出自《備急千金要方》“治大病后虛煩不得眠”，四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，功為補(bǔ)氣健脾。賴義勤等[33]認(rèn)為化療藥物在祛邪毒的同時(shí)，可耗氣傷陰，損傷臟腑功能，以溫膽湯合四君子湯加減治療未經(jīng)手術(shù)治療的、中醫(yī)辨證分型為氣虛痰濕證的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組28例單純使用TP方案化療，21 d為1周期治療共2周期，治療組29例于對(duì)照組基礎(chǔ)上、化療前2 d開始服用溫膽湯合四君子湯加減，15 d為1周期，治療共2周期，試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率34.5%低于對(duì)照組的60.7%（組間P<0.05）。

6.2 補(bǔ)陽還五湯加減 補(bǔ)陽還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，原方主治：“半身不遂，口眼歪斜，語言蹇澀，口角流涎，大便干燥，小便頻數(shù)，遺尿不禁?！崩钿萚34]認(rèn)為肺癌以邪實(shí)為主，常出現(xiàn)氣滯血瘀，且觀察到患者常有陰虛內(nèi)熱的臨床表現(xiàn)，在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上加入滋陰清熱藥物成方雙補(bǔ)還五湯，治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者。將病例隨機(jī)分為2組，對(duì)照組39例單純使用TP方案共6周期，間隔21天，至少治療4周期，治療組41例于化療基礎(chǔ)上、化療前3天開始服用雙補(bǔ)還五湯，每服3周休息1周，連服6月為1療程，除1例因病情進(jìn)展停藥外，其余患者至少服用1療程，結(jié)果顯示，治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率為21.9%，低于對(duì)照組的43.6%（組間P<0.05）。

6.2 黃芪桂枝五物湯加減 黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，主治血行不暢，肌膚麻木不仁。馬雪真等[35]使用黃芪桂枝五物湯結(jié)合甲鈷胺治療肺癌TP化療后周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，將病例隨機(jī)分為3組，西藥組30例每各化療周期第1 d予甲鈷胺片0.5 mg 日3次口服治療，中藥組在每個(gè)化療周期開始給予黃芪桂枝五物湯隨癥加減，中西結(jié)合組每化療周期第1 d在使用甲鈷胺片基礎(chǔ)上結(jié)合黃芪桂枝五物湯隨癥加減治療，給藥方法同前2組，3組給藥時(shí)間均為2周，治療 6 個(gè)周期后結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組神經(jīng)毒性發(fā)生率為35%，低于中藥組的56.7%及西藥組的53.7%（組間P<0.05），中藥組和西藥組神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃芪桂枝五物湯也常用于化療神經(jīng)毒性的外治法中，如封包蠟療法治療奧沙利鉑引起神經(jīng)疼痛[36]，煎煮取汁外用熏洗治療化療周圍神經(jīng)毒性[37]，但筆者未查到黃芪桂枝五物湯外治法臨床試驗(yàn)受試者全部為肺癌患者的相關(guān)文獻(xiàn)，黃芪桂枝五物湯外治法應(yīng)用于防治肺癌的化療神經(jīng)毒性的適用性有待進(jìn)一步探究。

7 小結(jié)

除上述不良反應(yīng)之外，化療還可出現(xiàn)發(fā)熱、失眠、脫發(fā)、皮膚黏膜炎癥等毒副反應(yīng)，中藥同樣對(duì)這些毒副反應(yīng)起到了一定的防治作用，筆者因篇幅限制未能詳細(xì)論述。大量臨床觀察及試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)，中醫(yī)藥治療因其復(fù)診時(shí)可隨癥加減，相當(dāng)于給患者制定了個(gè)體化、精細(xì)化治療方案，避免了“一刀切”造成的部分患者因治療手段不耐受終止治療的情況。此外歸功于中藥加工及包裝技術(shù)的革新，獨(dú)立包裝湯藥、膏方以及沖服顆粒劑等劑型的普及使服藥過程簡(jiǎn)化，一定程度上減輕了患者的心理壓力、經(jīng)濟(jì)壓力和社會(huì)壓力。由于肺癌沒有權(quán)威的中醫(yī)治療指南，很多醫(yī)家辨證多憑主觀經(jīng)驗(yàn)，未能考慮肺癌證候錯(cuò)雜，有悖于“病證結(jié)合”的整體診治思路。通過對(duì)經(jīng)方時(shí)方治療肺癌化療毒副反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)的深度挖掘，可將辨病與辨證更加緊密結(jié)合，便于研究中醫(yī)藥防治肺癌化療毒副反應(yīng)相關(guān)的通路及作用靶點(diǎn)，從而為臨床患者爭(zhēng)取更有效、更經(jīng)濟(jì)的治療手段。

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（收稿日期：2021-12-24）