藥物治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有效性和安全性的網(wǎng)狀Meta分析

劉自強(qiáng)，繆錦峰，朱舟

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進(jìn)行性脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的疾病[1，2]；生存期短，多數(shù)患者于出現(xiàn)癥狀后3～5 年因癱瘓或呼吸衰竭而死亡[3]；目前無(wú)根治方案。截止目前，僅利魯唑、依達(dá)拉奉、馬賽替尼、Tirasemtiv 和Arimoclomol 共5 種藥物可能對(duì)ALS 具有治療效果[4，5]。其中，利魯唑和依達(dá)拉奉已得到美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)[6]。雖然各藥物與安慰劑之間的比較研究已有報(bào)道，但仍缺乏各藥物的直接對(duì)照研究。因此，本文通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)5種ALS治療藥物的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，以期為臨床決策提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)源和檢索方法

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索在Cochrane 圖書(shū)館、Pubmed、Embase、ClinicalTrials、維普期刊資源數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的5種ALS治療藥物相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究。檢索時(shí)間自建庫(kù)至2020年7月30日。同時(shí)，手工檢索納入與研究相關(guān)的會(huì)議論文及學(xué)位論文以減少發(fā)表偏倚。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②至少包含一種或多種研究所涉及的藥物；③至少包含一項(xiàng)或多項(xiàng)研究所需的安全性指標(biāo)和/或有效性指標(biāo)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象為動(dòng)物；③無(wú)法提取文獻(xiàn)所報(bào)道的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取

由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取資料，如遇分歧，則征求第三方意見(jiàn)。若所納入文獻(xiàn)有多個(gè)結(jié)局觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)，則納入最后一次時(shí)間節(jié)點(diǎn)的觀察結(jié)局；若所用藥物劑量、劑型為多種，則對(duì)它們報(bào)告的最終結(jié)果進(jìn)行平均化處理。另外，使用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具對(duì)所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[7]。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

我們從有效性和安全性2 個(gè)方面評(píng)價(jià)藥物效果。有效性指標(biāo)包括ALS功能評(píng)分量表和死亡或特定疾病狀態(tài)（特定疾病狀態(tài)包括不能獨(dú)立行走、上肢功能喪失、氣管切開(kāi)、使用呼吸機(jī)、通過(guò)管道進(jìn)食等）。安全性指標(biāo)包括藥物一般副作用與嚴(yán)重副作用（一般副作用包括頭暈、頭痛等；嚴(yán)重副作用包括危及生命的呼吸衰竭，吞咽困難等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究使用R 軟件（3.4 版本）的Gemtc 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于連續(xù)性變量，采用（±s）表示，對(duì)于二分類(lèi)變量，采用比值比（OR）進(jìn)行分析；且兩者均需計(jì)算其95%的置信區(qū)間。收斂性則根據(jù)Gelman 和Rubin 所提出的方法進(jìn)行評(píng)估，如規(guī)模縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF）接近1，則認(rèn)為模型收斂性較好[8]。研究結(jié)果的一致性通過(guò)對(duì)比一致性模型和非一致性模型的誤差信息準(zhǔn)則（deviance information criterion，DIC）值來(lái)判斷；當(dāng)DIC 值的差值＜3，表明無(wú)明顯不一致性。研究的異質(zhì)性則通過(guò)I2檢驗(yàn)推斷；當(dāng)I2＜50%時(shí)，可認(rèn)為各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性。本研究采用累計(jì)概率面積對(duì)每種治療方案進(jìn)行優(yōu)劣排序，并采用聚類(lèi)分析圖對(duì)藥物在有效性和安全性方面的表現(xiàn)情況進(jìn)行綜合呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量及一般資料

初檢相關(guān)文獻(xiàn)2113篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，剩余96篇。最后閱讀全文進(jìn)一步篩選，最終納入合格文獻(xiàn)14篇共2767 例患者[9-22]。在剔除2個(gè)無(wú)法獲得具體基線(xiàn)特征的研究后[19，21]，對(duì)患者一般資料數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，其結(jié)果如表1所示。

表1 藥物治療ALS納入研究的14篇文獻(xiàn)一般資料情況

2.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.2.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖 本研究納入14篇文獻(xiàn)，分別研究5種藥物及其組合與安慰劑的相對(duì)安全性和有效性，其網(wǎng)狀證據(jù)圖如圖1所示。ALS功能評(píng)分量表和死亡或特定疾病狀態(tài)均是以安慰劑為中心的4個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)星形結(jié)構(gòu)。一般副作用是以安慰劑為中心的7個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)星形結(jié)構(gòu)，而嚴(yán)重副作用是以安慰劑為中心的6 個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)星形結(jié)構(gòu)。以上網(wǎng)狀證據(jù)圖均無(wú)閉合環(huán)。

圖1 藥物治療ALS的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.2.2 收斂性檢驗(yàn) 本研究各個(gè)指標(biāo)收斂性評(píng)估結(jié)果顯示其PSFR值均為1，提示各模型均比較穩(wěn)定。

2.2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn) 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除了在ALS功能評(píng)分量表指標(biāo)中的安慰劑與依達(dá)拉奉的對(duì)比結(jié)果外（I2=69.7%），其余指標(biāo)的I2均＜50%，提示無(wú)明顯異質(zhì)性。

2.2.4 一致性檢驗(yàn) 本研究中4個(gè)指標(biāo)的一致性模型和非一致性模型的DIC結(jié)果差值均＜3，提示無(wú)明顯不一致性。

2.2.5 藥物治療ALS 的有效性 與安慰劑相比，依達(dá)拉奉、Tirasemtiv、Arimoclomol在ALS功能評(píng)分量表方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利魯唑可減少死亡或特定疾病狀態(tài)的發(fā)生（OR=0.75， 95%CI: 0.58-0.96），而依達(dá)拉奉、Arimoclomol 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2和圖2。

表2 藥物治療ALS關(guān)于ALS功能評(píng)分量表和死亡或特殊疾病狀態(tài)的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.2.6 藥物治療ALS 的安全性 與安慰劑相比，Tirasemtiv能明顯增加一般副作用的發(fā)生（OR=3.1，95%CI:2-4.8），而其它藥物均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Arimoclomol可引起更多嚴(yán)重不良事件的發(fā)生（OR=8， 95%CI:2.2-36)，依達(dá)拉奉、利魯唑、Tirasemtiv、Arimoclomol 和馬賽替尼+利魯唑均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3、圖2。

圖2 藥物治療ALS的網(wǎng)狀分析結(jié)果樹(shù)形圖

表3 藥物治療ALS關(guān)于一般副作用和嚴(yán)重副作用的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.2.7 網(wǎng)狀Meta 分析排序及聚類(lèi)分析結(jié)果 每種藥物的累計(jì)概率面積及其在各個(gè)指標(biāo)下排名情況見(jiàn)表4。聚類(lèi)分析圖的結(jié)果表明利魯唑和依達(dá)拉奉在有效性和安全性方面均有較好表現(xiàn)，而Arimoclomol 在ALS 功能評(píng)分量表方面表現(xiàn)較好，但其在嚴(yán)重副作用方面表現(xiàn)最差，見(jiàn)圖3。

圖3 藥物治療ALS的聚類(lèi)分析圖

表4 藥物治療ALS的SUCRA值結(jié)果及各指標(biāo)下的排名情況

3 討論

本研究結(jié)果顯示，利魯唑和依達(dá)拉奉在治療ALS的有效性和安全性方面均有較好的表現(xiàn)。另外，相比于依達(dá)拉奉，利魯唑可能在降低死亡或特定疾病狀態(tài)的發(fā)生方面具有更好的效果。

從作用機(jī)制來(lái)看，利魯唑主要是通過(guò)抑制谷氨酸的傳遞，進(jìn)而阻斷由谷氨酸所介導(dǎo)的興奮性毒性作用。此外，它還具有清除自由基活性[23]的作用。而依達(dá)拉奉主要是通過(guò)清除引起神經(jīng)元和血管損傷的超氧自由基來(lái)發(fā)揮作用的[6]。利魯唑作用機(jī)制的多樣性可能使其具有更好的效果。

與2019年Luo等[5]得出的依達(dá)拉奉與安慰劑相比可減小ALS功能評(píng)分量表的結(jié)論不同，我們的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁潜狙芯克x取的結(jié)局指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)不同造成的。

Arimoclomol在2個(gè)結(jié)局指標(biāo)，即ALS功能評(píng)分量表和一般副作用方面均表現(xiàn)良好，但在引起嚴(yán)重副作用指標(biāo)下卻是最差的，可能是由于納入了1 個(gè)小樣本研究[22]而引起的偏倚。

有幾個(gè)限制因素可能會(huì)影響本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。第一，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta 分析自身的特征使我們無(wú)法對(duì)一些混雜因素進(jìn)行調(diào)整。在本研究中，患者的人種、年齡等都是不可忽視的混雜因素，均可影響最后結(jié)果的準(zhǔn)確性。第二，在所形成的研究網(wǎng)絡(luò)中，所納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量等的不平衡，可能會(huì)影響最終結(jié)果。比如關(guān)于利魯唑和依達(dá)拉奉的研究數(shù)量明顯要多于另外3種藥物。

綜上所述，本研究表明利魯唑和依達(dá)拉奉在治療ALS 患者時(shí)兼顧了有效性和安全性。而Arimoclomol在ALS患者身上的應(yīng)用還需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其安全性。未來(lái)還需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，以確定哪種藥物最適合ALS患者的治療。