小劑量艾司氯胺酮與右美托咪定對剖宮產術后產婦憂郁和疼痛的療效比較*

鄭繼根，武琳智，鄒魯宏，趙 宇

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院麻醉科 617000)

在剖宮產術后康復階段，各種術后并發(fā)癥可對產婦及嬰兒的轉歸產生重要的影響。分娩后短期內，產后憂郁及疼痛的發(fā)生率極高，使產婦遭受心理及生理的雙重折磨。據統(tǒng)計，大約75%的產婦經歷過產后憂郁，產后憂郁高峰期為產后3～5 d，并持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，往往被看作是產后抑郁的前驅表現(xiàn)[1]。此外，有研究顯示，產后疼痛與負性心境存在密切聯(lián)系，二者相互促進，形成惡性循環(huán)[2]。因此，優(yōu)化術后鎮(zhèn)痛方案及產后憂郁預防措施，對于產婦、嬰兒的健康及家庭的和諧具有十分積極的意義。右美托咪定通過高選擇性的激活藍斑α2受體，從而產生良好的鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用，被廣泛用于預防產后抑郁[3]。氯胺酮通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體，產生確切的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用，但由于較強的不良反應使氯胺酮的應用僅僅局限在手術麻醉過程中[4-5]。近期，氯胺酮的衍生品艾司氯胺酮在國內上市，而在2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將艾司氯胺酮納入難治性抑郁的治療指南，為其臨床應用的拓展奠定了基礎[6]。同時，有研究表明，艾司氯胺酮的效價強度至少是氯胺酮的2倍，并且不良反應發(fā)生率更低[7]?；诖?，作者通過開展隨機、對照臨床研究觀察剖宮產術后靜脈輸注小劑量艾司氯胺酮和右美托咪定對產婦術后憂郁及疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1-7月在本院行剖宮產的產婦210例，分為對照組、右美托咪定組、艾司氯胺酮組，每組70例，所有產婦及其家屬被告知研究目的及意義。納入標準：(1)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級，在本院接受剖宮產術的產婦；(2)產婦年齡18～45歲；(3)胎齡37～42周；(4)認知功能正常，能配合完成試驗。排除標準：(1)曾患有符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)診斷標準的精神疾??；(2)曾遭受過家庭暴力；(3)孕期內合并嚴重的產科并發(fā)癥或合并有嚴重的基礎疾?。?4)胎兒合并基因病或先天性疾??；(5)產婦體重小于50 kg或大于100 kg，產婦身高小于150 cm或大于180 cm；(6)存在嚴重的藥物過敏史；(7)對藥物、香煙或酒精依賴者。記錄所有產婦的年齡，體重指數(shù)(BMI)，婚姻狀況，文化程度，收入水平，既往生育史，妊娠并發(fā)癥(妊娠糖尿病、妊娠高血壓)，產科并發(fā)癥(產后出血、產褥感染)。該隨機、對照、雙盲、前瞻性臨床研究經過本院倫理委員會批準(pzhszxyyll-2021-13)。

1.2 方法

1.2.1樣本量計算

1.2.2盲法及分組

滿足試驗標準的產婦根據入院順序進行編號，給產婦分配一個對應號碼的不透明信封，信封中裝有相應的隨機數(shù)字，信封交由不參與本研究的麻醉護士，該麻醉護士記錄產婦的住院號、入院順序及體重。在手術時，該麻醉護士根據住院號找到對應的產婦編號，打開對應號碼的信封，信封中的隨機數(shù)字 3，得到的余數(shù)為0則納入對照組，余數(shù)為1則納入右美托咪定組，余數(shù)為2則納入艾司氯胺酮組。試驗過程中，對產婦、研究人員及隨訪人員進行設盲，只有麻醉護士知道分組信息及給藥方案。隨訪結束后，再由麻醉護士將以上信息告知數(shù)據處理人員。

1.2.3麻醉方法

產婦入手術室給予面罩吸氧(3 L/min)，常規(guī)心電監(jiān)測，開放上肢外周靜脈通路，輸注復方氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，L221051309)8～10 mL·kg-1·h-1。選擇L3～4間隙側臥位下正中入路進行穿刺，進入蛛網膜下腔并回抽有腦脊液后緩慢推注 0.5%布比卡因(上海禾豐制藥有限公司，73190309)2 mL，并向頭端置入硬膜外導管 3 cm，結束后產婦取仰臥位，同時左傾15°～30°預防出現(xiàn)仰臥位低血壓綜合征。待麻醉平面達T6～T8水平開始手術，術中根據情況向硬膜外追加2%利多卡因(河北天成藥業(yè)股份有限公司，1B210318106)，并通過使用血管活性藥物或調整輸液速度維持血流動力學平穩(wěn)。剪斷臍帶后，由配藥麻醉護士將靜脈鎮(zhèn)痛泵(DDB-I-E，江蘇愛普科學儀器有限公司)交至麻醉醫(yī)生，給予產婦持續(xù)靜脈泵注。維持視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)≤3 分，若 VAS≥4 分，靜脈注射曲馬多100 mg行補救鎮(zhèn)痛。

1.2.4靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥方案

對照組給予舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)股份有限公司，11A01091)1 μg/kg+托烷司瓊(西南藥業(yè)股份有限公司，200701)10 mg+100 mL生理鹽水；右美托咪定組給予舒芬太尼1 μg/kg+右美托咪定(四川國瑞藥業(yè)有限公司，1909242)0.5 μg/kg+托烷司瓊10 mg+100 mL生理鹽水；艾司氯胺酮組給予舒芬太尼1 μg/kg+艾司氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，210420BL)0.5 mg/kg+托烷司瓊10 mg+100 mL生理鹽水，剪斷臍帶后接靜脈鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵的背景輸注劑量為2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)為2 mL，鎖時30 min。在此試驗中，右美托咪定通過靜脈鎮(zhèn)痛泵的給藥劑量為0.5 μg/kg，用藥依據參照YU等[3]開展的臨床試驗。顧盼等[9]研究證實，靜脈鎮(zhèn)痛泵輸注1 mg/kg艾司氯胺酮對剖宮產產婦具有輔助鎮(zhèn)痛及預防產后抑郁的作用。為明確小劑量艾司氯胺酮對產后憂郁及疼痛的作用，故本前研究采用0.5 mg/kg作為艾司氯胺酮的用藥劑量。

1.2.5觀察指標

由于產后憂郁主要發(fā)生于產后10 d以內[10]，因此在術后1、3、5、7、9 d采用母親憂郁量表(maternal depression scale，MBS)評估各組產婦產后憂郁的情況；于術后24、48 h，記錄各組產婦的VAS，同時記錄24 h內曲馬多用量、補救鎮(zhèn)痛率(曲馬多鎮(zhèn)痛的產婦所占百分比)，通過上述指標評價各組產婦的術后疼痛情況；于各觀察時間點，判斷產婦有無嘔吐、瘙癢、幻覺、頭痛、呼吸抑制[血氧飽和度(SpO2)<85%]、循環(huán)抑制[非侵入性血壓(NIBP)<90/60 mm Hg和(或)心率<55次/分鐘]等癥狀或體征，評價各組產婦的不良反應發(fā)生情況。

1.2.5.1產后憂郁評估

產后憂郁采用MBS量表進行評估，MBS是當前最流行的憂郁評價工具，在測量產后憂郁時信度和效度分別為0.75、0.80，并且適用于不同國家的人口[11]。MBS量表包含13個癥狀：沮喪，哭泣，焦慮，煩躁，注意力無法集中，疲憊，多夢，食欲不振，困惑，健忘，易怒，淡漠等。每個癥狀對應0、1、2分，0分表示無癥狀，1分表示癥狀輕微或可能存在，2分表示癥狀明確存在，根據患者的回答計算總得分，當總得分大于8分時提示存在產后憂郁[10]。

1.2.5.2產后疼痛評估

產后疼痛采用VAS進行評估，具體操作位給每個產婦發(fā)一個長度為10 cm標尺，“0”代表無痛，“10”代表無法忍受的劇烈疼痛，并囑研究對象根據自身的疼痛程度指出對應的刻度，記為疼痛評分。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 3組產婦產后憂郁發(fā)生情況比較

經篩選后，共納入210名行剖宮產的產婦，最終有193例完成隨訪，對照組63例，右美托咪定組65例，艾司氯胺酮組65例。其中對照組2例失訪，2例退出，1例出現(xiàn)藥物過敏反應，2例術后轉入ICU；右美托咪定組有1例失訪，3例退出研究，1例在術后自行服用其他鎮(zhèn)痛藥物；艾司氯胺酮組2例失訪，1例退出，2例術后轉入ICU。3組產婦的一般資料、妊娠情況及產科情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。按照MBS對產后憂郁的判定標準，在術后1、3、5、7、9 d，對照組的產后憂郁發(fā)生率分別為66.67%、73.02%、74.60%、65.08%、49.21%，右美托咪定組的產后憂郁發(fā)生率分別為63.08%、52.31%、49.23%、38.46%、30.77%，艾司氯胺酮組產后憂郁的發(fā)病率分別為41.54%、32.31%、32.77%、18.46%、10.77%。在術后3、5、7、9 d，右美托咪定組的產后憂郁發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；而在各時間點，艾司氯胺酮組的產后憂郁發(fā)生率均明顯低于對照組和右美托咪定組(P<0.05)，見表2。

表1 3組產婦一般情況比較

表2 3組產婦產后憂郁發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 3組產婦在術后各時間點MBS評分比較

在剖宮產術后1、3、5、7、9 d分別對3組產婦進行MBS評分，結果顯示，在術后3、5、7、9 d，右美托咪定組的MBS評分明顯低于對照組(P<0.05)，而艾司氯胺酮組MBS評分在各時間點均明顯低于右美托咪定組(P<0.05)，見表3。

表3 3組產婦剖宮產術后不同時間點MBS評分比較分)

2.3 3組產婦術后24、48 h疼痛程度比較

在術后24、48 h評價3組產婦的VAS，結果顯示，右美托咪定組術后24、48 h的VAS評分、鎮(zhèn)痛藥物使用量及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)均明顯低于對照組(P<0.05)，而艾司氯胺酮組術后24、48 h的VAS評分、24 h鎮(zhèn)痛藥物使用量及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)均明顯低于右美托咪定組(P<0.05)，見表4、5。

表4 3組產婦剖宮產術后不同時間點VAS比較分)

表5 3組產婦術后鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較

2.4 3組產婦的不良反應比較

3組產婦的術后頭暈、幻覺、瘙癢、呼吸抑制、循環(huán)抑制、嗜睡情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而3組產婦術后嘔吐發(fā)生率存在統(tǒng)計差異，艾司氯胺酮組的術后嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組、右美托咪定組(P<0.05)，而對照組和右美托咪定組產婦術后嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 3組產婦剖宮產術后不良反應比較[n(%)]

3 討 論

為明確艾司氯胺酮及右美托咪定對接受剖宮產的產婦產后憂郁及疼痛的作用，將0.5 mg/kg艾司氯胺酮和0.5 μg/kg右美托咪定分別加入靜脈鎮(zhèn)痛泵，以小劑量持續(xù)輸注的方式進行給藥。通過隨機、對照、雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮能減少產后憂郁的發(fā)生，并產生一定的輔助鎮(zhèn)痛作用，總體療效明顯優(yōu)于右美托咪定。此外，0.5 mg/kg的艾司氯胺酮安全性良好，產婦尚未出現(xiàn)任何嚴重的不良反應。

產后憂郁主要發(fā)生在分娩后10 d內，且發(fā)病高峰在3～5 d，主要癥狀為睡眠紊亂、哭泣、焦慮、煩躁易激、注意力低下等[8]。本研究以MBS作為產后憂郁的評價工具，結果發(fā)現(xiàn)術后3～5 d對照組產婦產后憂郁的發(fā)生率達70%以上。在此之前，廖培培等[12]研究報道產后憂郁的發(fā)病率為39.3%。產后憂郁的影響因素十分復雜，其時間跨度涵蓋妊娠期、分娩期及產褥期，并涉及社會、家庭及個人層面[13]。因此，對兩項研究產婦的一般資料、妊娠并發(fā)癥、產科并發(fā)癥均進行調查，發(fā)現(xiàn)差異性主要在于分娩方式的不同，本研究對象為剖宮產分娩，廖培培等[12]研究對象為自然分娩。GERLI等[14]通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，剖宮產是產后憂郁的高危因素，大約能使其發(fā)生率增加1倍。因此，以接受剖宮產的產婦作為研究對象是導致當前研究中產后憂郁發(fā)病率高于其他研究的主要原因。

右美托咪定通過激活突觸前α2受體抑制兒茶酚胺等興奮性神經遞質的釋放，從而產生中樞性鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產術后應用0.5 μg/kg右美托咪定能預防產后抑郁的發(fā)生，使產婦在術后6周的抑郁評分明顯降低[16]。本研究在產后給予相同劑量的右美托咪定后，發(fā)現(xiàn)產婦的產后憂郁發(fā)生率明顯降低，提示右美托咪定對產后憂郁有一定的預防作用。產后憂郁是產后抑郁的先兆，因此右美托咪定對遠期產后抑郁的預防作用可能是通過降低早期產后憂郁的發(fā)生率而實現(xiàn)。此外，右美托咪定在泵注過程中并未出現(xiàn)明顯的循環(huán)抑制和嗜睡等不良反應，提示對產婦術后持續(xù)輸注0.5 μg/kg 右美托咪定安全且有效。

近期，氯胺酮的衍生物——艾司氯胺酮在中國上市。早在2019年，美國FDA已將艾司氯胺酮納入難治性抑郁的治療指南，其快速、高效的抗抑郁作用已被充分證實。和傳統(tǒng)氯胺酮類似，艾司氯胺酮的快速抗抑郁機制是通過拮抗皮質及邊緣系統(tǒng)中抑制性中間神經元的NMDA受體而減少γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)的釋放，以此削弱抑制性中間神經元對突觸前谷氨酸能神經元的抑制作用，最終增強興奮性突觸的活動[17]。艾司氯胺酮還可通過抑制痛覺傳導通路的突觸前后神經元上的NMDA受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18]。臨床研究表明，單次靜脈推注0.5 mg/kg的艾司氯胺酮安全可靠，不僅能產生與2 mg/kg氯胺酮相當?shù)穆樽硇?，并且不良反應的發(fā)生率明顯降低[7]。因此，該研究將0.5 mg/kg艾司氯胺酮加入100 mL靜脈鎮(zhèn)痛泵中，通過小劑量靜脈持續(xù)泵注后，產婦在剖宮產術后的產后憂郁、疼痛得到極大程度的改善。

盡管缺乏相關基礎研究從生理的角度對拮抗NMDA受體與激活α2受體后神經系統(tǒng)的內在變化進行比較，但既往臨床研究已經證實氯胺酮的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用均強于右美托咪定[19-21]。臨床藥理學分析的結果表明，艾司氯胺酮在藥代動力學及藥效動力學方面均優(yōu)于傳動氯胺酮[7]。因此，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用理論上優(yōu)于右美托咪定。本研究比較了艾司氯胺酮和右美托咪定在鎮(zhèn)痛和抗憂郁兩方面的作用，發(fā)現(xiàn)在各個觀察時間點艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛和抗憂郁效應均優(yōu)于右美托咪定。

綜上所述，對接受剖宮產的產婦術后持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮能提供優(yōu)于右美托咪定的抗憂郁及鎮(zhèn)痛作用，艾司氯胺酮可作為剖宮產術后鎮(zhèn)痛輔助用藥的首選。